La superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral, miembro 4 ( TNFRSF4 ), también conocida como receptor CD134 y OX40 , es un miembro de la superfamilia de receptores TNFR que no se expresa constitutivamente en células T vírgenes en reposo , a diferencia de CD28 . OX40 es una molécula de punto de control inmunológico coestimuladora secundaria , que se expresa después de 24 a 72 horas después de la activación; su ligando , OX40L , tampoco se expresa en células presentadoras de antígenos en reposo, pero sigue su activación. La expresión de OX40 depende de la activación completa de la célula T; sin CD28 , la expresión de OX40 está retrasada y en niveles cuatro veces más bajos.
OX40 no tiene ningún efecto sobre las capacidades proliferativas de las células CD4+ durante los primeros tres días, sin embargo después de este tiempo la proliferación comienza a disminuir y las células mueren a un ritmo mayor, debido a la incapacidad de mantener un alto nivel de actividad de PKB y expresión de Bcl-. 2 , Bcl-XL y survivina . OX40L se une a los receptores OX40 de las células T, evitando que mueran y aumentando posteriormente la producción de citocinas . OX40 tiene un papel fundamental en el mantenimiento de una respuesta inmune más allá de los primeros días y luego hasta una respuesta de memoria debido a su capacidad para mejorar la supervivencia. OX40 también desempeña un papel crucial en las reacciones mediadas por Th1 y Th2 in vivo .
OX40 se une a TRAF2 , 3 y 5, así como a PI3K mediante un mecanismo desconocido. TRAF2 es necesario para la supervivencia a través de NF-κB y la generación de células de memoria, mientras que TRAF5 parece tener un papel más negativo o modulador, ya que los knockouts tienen niveles más altos de citocinas y son más susceptibles a la inflamación mediada por Th2. TRAF3 puede desempeñar un papel fundamental en la transducción de señales mediada por OX40. CTLA-4 está regulado a la baja después de la participación de OX40 in vivo y el defecto de DN de TRAF3 específico de OX40 fue parcialmente superado por el bloqueo de CTLA-4 in vivo. TRAF3 puede estar relacionado con la expansión y supervivencia de las células T de memoria mediadas por OX40 , y apunta a la regulación negativa de CTLA-4 como un posible elemento de control para mejorar la expansión temprana de las células T a través de la señalización de OX40.
OX40 ha sido implicado en la tormenta patológica de citocinas asociada con ciertas infecciones virales, incluida la gripe aviar H5N1 . [ cita necesaria ]
Una proteína de fusión biológica creada artificialmente , la inmunoglobulina OX40 (OX40-Ig), impide que OX40 llegue a los receptores de las células T, reduciendo así la respuesta de las células T. Los experimentos en ratones han demostrado que OX40-Ig puede reducir los síntomas asociados con la tormenta de citoquinas (una reacción inmune exagerada) al tiempo que permite que el sistema inmunológico combata el virus con éxito. [ cita necesaria ]
Un anticuerpo anti-OX40 GSK3174998 ha iniciado ensayos clínicos como tratamiento contra el cáncer. [4] La investigación en ratones ha incluido la combinación de un anticuerpo agonista de OX40 (clon OX86) inyectado directamente en un tumor en combinación con un oligonucleótido CpG no metilado , que como ligando de TLR9 activa la expresión de OX40 para que pueda verse afectado. [5]
Se ha demostrado que CD134 interactúa con TRAF5 [6] y TRAF2 . [7]