C3a es una de las proteínas formadas por la escisión del componente 3 del complemento ; la otra es C3b . C3a es una anafilatoxina de 77 residuos que se une al receptor C3a (C3aR), un receptor acoplado a proteína G de clase A. Desempeña un papel importante en la respuesta inmunitaria.
Las moléculas de C3a inducen respuestas a través del receptor GPCR C3a. Al igual que otras anafilatoxinas, la C3a se regula mediante la escisión de su arginina carboxiterminal, lo que da como resultado una molécula con una función inflamatoria reducida (desarginina C3a). [1]
C3a es un efector del sistema del complemento con una variedad de funciones que incluyen la activación y supervivencia de las células T , [2] estimulación de la angiogénesis , [3] quimiotaxis , desgranulación de los mastocitos , [4] y activación de los macrófagos . [5] Se ha demostrado que tiene respuestas tanto proinflamatorias como antiinflamatorias, y su actividad puede contrarrestar los efectos proinflamatorios de C5a . [6]
Las investigaciones iniciales en ratones que demuestran un tratamiento eficaz después de un accidente cerebrovascular están dando lugar a más investigaciones para determinar si su aplicación en seres humanos tiene potencial. [7]
C3a es una proteína fuertemente básica y altamente catiónica de 77 residuos con una masa molecular de aproximadamente 10 kDa. [8] Los residuos 17-66 están formados por tres hélices antiparalelas y tres enlaces disulfuro, que confieren estabilidad a la proteína. El extremo N-terminal consta de una cuarta estructura helicoidal flexible, mientras que el extremo C-terminal está desordenado. [9] C3a tiene un proceso regulador y una estructura homóloga al componente complementario C5a , con el que comparte el 36% de su identidad de secuencia. [1]
El C3a induce una respuesta inmunológica a través de un receptor acoplado a proteína G de 482 residuos llamado receptor C3a (C3aR). El C3aR es estructuralmente homólogo al C5aR, pero contiene un dominio extracelular con más de 160 aminoácidos. [10] Se desconocen los sitios de unión específicos para las interacciones entre C3a y C3aR, pero se ha demostrado que la sulfatación de la tirosina 174, uno de los aminoácidos en el dominio extracelular, es necesaria para la unión de C3a. [11] También se ha demostrado que el extremo N del C3aR no es necesario para la unión del ligando. [12]
La formación de C3a se produce a través de la activación y escisión del componente 3 del complemento en una reacción catalizada por la C3-convertasa . Existen tres vías de activación, cada una de las cuales conduce a la formación de C3a y C3b , que está involucrada en la opsonización del antígeno. Aparte de la vía alternativa, que está constantemente activa, la formación de C3a es desencadenada por una infección patógena.
La vía clásica de activación del complemento se inicia cuando el complejo C1 , formado por las serina proteasas C1r y C1s, reconoce la región Fc de los anticuerpos IgM o IgG unidos a un patógeno. C1q media la vía clásica activando el complejo C1, que escinde C4 y C2 en fragmentos más pequeños (C4a, C4b, C2a y C2b). C4a y C2b forman C4bC2b, también conocida como C3 convertasa. [13]
La vía de la lectina se activa cuando los receptores de reconocimiento de patrones, como la lectina de unión a manano o las ficolinas, reconocen y se unen a los patrones moleculares asociados al patógeno en el antígeno, incluidos los azúcares. [14] Estos receptores unidos luego forman complejos con las serina proteasas asociadas a la lectina de unión a manosa (MASP), que tienen una actividad proteolítica similar al complejo C1. Las MASP escinden C4 y C2, lo que da como resultado la formación de la convertasa C3. [15]
La vía alternativa de activación del complemento suele estar siempre activa en niveles bajos en el plasma sanguíneo a través de un proceso llamado tick-over, en el que C3 se hidroliza espontáneamente en su forma activa, C3(H2O ) . Esta activación induce un cambio conformacional en el dominio tioéster de C3(H2O ) que le permite unirse a una proteína plasmática llamada Factor B. Este complejo es luego escindido por el Factor D , una serina proteasa, para formar C3b(H2O ) Bb, o C3-convertasa en fase fluida. Este complejo tiene la capacidad de catalizar la formación de C3a y C3b después de que se une a properdina , una proteína globulina, y se estabiliza. [16]
Las anafilatoxinas son pequeños péptidos del complemento que inducen respuestas proinflamatorias en los tejidos. La C3a se considera principalmente por su papel en las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas como anafilatoxina, que modera y activa múltiples vías inflamatorias.
Las funciones de C3a en la inmunidad innata, al unirse a C3aR, incluyen mayor vasodilatación a través de la contracción de las células endoteliales, mayor permeabilidad vascular y desgranulación de histamina por mastocitos y basófilos, inducción de estallido respiratorio y posterior degradación de patógenos por neutrófilos, macrófagos y eosinófilos, y regulación de la migración, adhesión y producción de proteínas catiónicas de eosinófilos. [17] C3a también puede desempeñar un papel en la quimiotaxis de mastocitos y eosinófilos, pero C5a es un quimioatrayente más potente. [18]
Tradicionalmente se pensaba que el C3a tenía una función estrictamente proinflamatoria, pero investigaciones recientes han demostrado que también puede actuar contra el C5a y desempeñar una función antiinflamatoria. Además, la migración y la desgranulación de los neutrófilos pueden verse suprimidas en presencia del C3a. [6]
El C3a también desempeña un papel importante en la inmunidad adaptativa, moderando la producción y proliferación de leucocitos. El C3a es capaz de regular la producción de IL-6 y TNF-α por parte de las células B y los monocitos, y se ha demostrado que el C3a humano amortigua la respuesta inmunitaria policlonal mediante la regulación dependiente de la dosis de la producción de moléculas de células B. [19] La señalización del C3aR a lo largo de las vías CD28 y CD40L de las células presentadoras de antígenos también desempeña un papel en la proliferación y diferenciación de las células T. [2] Se ha demostrado que el C3aR es necesario para la generación de células TH1 y regula la expresión de IL-10 en TH1, mientras que la ausencia de C3aR activo en las células dendríticas regula positivamente la producción de células T reguladoras . También se ha demostrado que la ausencia de C3 disminuye la expresión del receptor de IL-2 en las células T. [19]
Los niveles de complemento se regulan mediante la moderación de la formación de convertasa y la actividad enzimática. La formación de C3 convertasa está regulada principalmente por los niveles de C3b y C4b activos. El factor I, una serina proteasa activada por cofactores, puede escindir C3b y C4b, impidiendo así la formación de convertasa. La actividad de C3 convertasa también se regula sin la inactivación de C3b, a través de proteínas de control del complemento , incluidos los factores aceleradores de la descomposición que funcionan para acelerar las semividas de la convertasa C3 y evitar la formación de convertasa. [14]
La C3a, al igual que otras anafilatoxinas, tiene un residuo de arginina en el extremo C. La carboxipeptidasa B sérica , una proteasa, escinde el residuo de arginina de la C3a, formando el derivado desArg de la C3a, también conocido como proteína estimulante de la acilación (ASP) . A diferencia de la desArg de la C5a, esta versión de la C3a no tiene actividad proinflamatoria. [1] Sin embargo, la ASP funciona como una hormona en el tejido adiposo, moderando la migración de ácidos grasos a los adipocitos y la síntesis de triacilglicerol. [20] Además, se ha demostrado que la ASP regula negativamente la respuesta inmunitaria policlonal de la misma manera que lo hace la C3a. [14]