Cryptococcus neoformans es una levadura encapsulada [1] perteneciente a la clase Tremellomycetes y un aerobio obligado [2] que puede vivir tanto en plantas como en animales . Su teleomorfo es un hongo filamentoso, anteriormente denominado Filobasidiella neoformans . En su estado de levadura, se encuentra a menudo en los excrementos de las aves . Cryptococcus neoformans puede causar enfermedades en huéspedesaparentemente inmunocompetentes, así como en inmunodeprimidos . [1] [3]
Cryptococcus neoformans ha sufrido numerosas revisiones de nomenclatura desde su primera descripción en 1895. Anteriormente contenía dos variedades : C. neoformans var. neoformans y C. neoformans var. grubii . Una tercera variedad, C. neoformans var. gattii , se definió más tarde como una especie distinta, Cryptococcus gattii . El sistema de clasificación más reciente divide estas variedades en siete especies. [4] C. neoformans se refiere a C. neoformans var. grubii . Se utiliza un nuevo nombre de especie, Cryptococcus deneoformans , para la antigua C. neoformans var. neoformans . C. gattii se divide en cinco especies. [ cita requerida ]
El teleomorfo fue descrito por primera vez en 1975 por KJ Kwon-Chung, quien obtuvo cultivos de Filobasidiella neoformans cruzando cepas de la levadura C. neoformans . Pudo observar basidios similares a los del género Filobasidium , de ahí el nombre Filobasidiella para el nuevo género. [5] Después de los cambios en el Código Internacional de Nomenclatura para algas, hongos y plantas , se interrumpió la práctica de dar nombres diferentes a las formas teleomorfas y anamorfas del mismo hongo, lo que significa que Filobasidiella neoformans se convirtió en un sinónimo del nombre anterior Cryptococcus neoformans . [ cita requerida ]
Cryptococcus neoformans crece típicamente como una levadura (unicelular) y se replica por gemación . Produce hifas durante el apareamiento y eventualmente crea basidiosporas en el extremo de las hifas antes de producir esporas. En condiciones relevantes para el huésped, que incluyen baja glucosa, suero, dióxido de carbono al 5% y bajo hierro, entre otros, las células producen una cápsula de polisacárido característica. [6] El reconocimiento de C. neoformans en frotis teñidos con Gram de exudados purulentos puede verse obstaculizado por la presencia de la gran cápsula gelatinosa que aparentemente impide la tinción definitiva de las células similares a las levaduras. En tales preparaciones teñidas, puede aparecer como células redondas con inclusiones granulares Gram positivas impresas sobre un fondo citoplasmático lavanda pálido o como cuerpos lipoides Gram negativos. [7] Cuando se cultiva como levadura, C. neoformans tiene una cápsula prominente compuesta principalmente de polisacáridos . Bajo el microscopio, la tinción de tinta china se utiliza para visualizar fácilmente la cápsula en el líquido cefalorraquídeo. [8] Las partículas de pigmento de tinta no entran en la cápsula que rodea la célula esférica de levadura, lo que da como resultado una zona de separación o "halo" alrededor de las células. Esto permite una identificación rápida y fácil de C. neoformans . Rara vez se ven formas morfológicas inusuales. [9] Para la identificación en el tejido, la tinción de mucicarmín proporciona una tinción específica de la pared celular de polisacáridos en C. neoformans . Se cree que el antígeno criptocócico del líquido cefalorraquídeo es la mejor prueba para el diagnóstico de la meningitis criptocócica en términos de sensibilidad, aunque podría no ser confiable en pacientes VIH positivos. [10]
La primera secuencia del genoma de una cepa de C. neoformans (var. neoformans ; ahora C. deneoformans ) se publicó en 2005. [11]
Los estudios sugieren que las colonias de C. neoformans y hongos relacionados que crecen dentro de las ruinas de la planta nuclear de Chernóbil podrían ser capaces de metabolizar la radiación ionizante . [12]
La infección por C. neoformans se denomina criptococosis . La mayoría de las infecciones por C. neoformans se producen en los pulmones. [13] Sin embargo, la meningitis y la encefalitis fúngicas , especialmente como infección secundaria en pacientes con SIDA , suelen estar causadas por C. neoformans , lo que lo convierte en un hongo particularmente peligroso. Las infecciones por este hongo son raras en personas con sistemas inmunitarios en pleno funcionamiento, por lo que a menudo se hace referencia a C. neoformans como un patógeno oportunista. [1] Es un patógeno intracelular facultativo [14] que puede utilizar los fagocitos del huésped para propagarse por el cuerpo. [15] [16] Cryptococcus neoformans fue el primer patógeno intracelular para el que se observó el proceso de escape no lítico denominado vomocitosis . [17] [18] Se ha especulado que esta capacidad de manipular las células del huésped resulta de la presión selectiva ambiental por parte de las amebas, una hipótesis propuesta por primera vez por Arturo Casadevall bajo el término de "virulencia accidental". [19]
En la infección humana, C. neoformans se propaga por inhalación de basidiosporas en aerosol y puede diseminarse al sistema nervioso central, donde puede causar meningoencefalitis. [20] En los pulmones, las células de C. neoformans son fagocitadas por los macrófagos alveolares. [21] Los macrófagos producen agentes oxidativos y nitrosantes, creando un ambiente hostil para matar a los patógenos invasores. [22] Sin embargo, algunas células de C. neoformans pueden sobrevivir intracelularmente en los macrófagos. [21] La supervivencia intracelular parece ser la base de la latencia, la enfermedad diseminada y la resistencia a la erradicación por agentes antimicóticos. Un mecanismo por el cual C. neoformans sobrevive al ambiente intracelular hostil del macrófago implica la regulación positiva de la expresión de genes involucrados en las respuestas al estrés oxidativo. [21]
La travesía de la barrera hematoencefálica por C. neoformans desempeña un papel clave en la patogénesis de la meningitis. [23] Sin embargo, aún se desconocen los mecanismos precisos por los que atraviesa la barrera hematoencefálica; un estudio reciente en ratas sugirió un papel importante de las serina proteasas secretadas. [24] Se ha demostrado que la metaloproteasa Mpr1 es fundamental en la penetración de la barrera hematoencefálica. [25]
Meiosis (reproducción sexual), otro posible factor de supervivencia intracelular de C. neoformans
La gran mayoría de los aislados ambientales y clínicos de C. neoformans son de tipo apareante alfa. Los filamentos de tipo apareante alfa tienen núcleos haploides por lo general, pero pueden experimentar un proceso de diploidización (quizás por endoduplicación o fusión nuclear estimulada) para formar células diploides llamadas blastosporas . Los núcleos diploides de las blastosporas pueden experimentar meiosis, incluida la recombinación, para formar basidiosporas haploides que luego pueden dispersarse. [26] Este proceso se conoce como fructificación monocariota. Se requiere para este proceso un gen designado dmc1 , un homólogo conservado de los genes recA en bacterias y rad51 en eucariotas (ver artículos recA y rad51 ). Dmc1 media el apareamiento de cromosomas homólogos durante la meiosis y la reparación de roturas de doble cadena en el ADN. [27] Un beneficio de la meiosis en C. neoformans podría ser promover la reparación del ADN en el entorno dañino para el ADN causado por los agentes oxidativos y nitrosativos producidos en los macrófagos. [26] Por lo tanto, C. neoformans puede experimentar un proceso meiótico , la fructificación monocariota, que puede promover la reparación recombinatoria en el entorno oxidativo y dañino para el ADN del macrófago huésped, y esto puede contribuir a su virulencia. [ cita requerida ]
La infección comienza en los pulmones, se disemina a través de la sangre a las meninges y luego a otras partes del cuerpo. La cápsula inhibe la fagocitosis. Puede causar una infección sistémica, incluyendo meningitis mortal conocida como meningoencefalitis en huéspedes normales, diabéticos e inmunodeprimidos. La infección de C. neoformans en el cerebro puede ser mortal si no se trata. La infección del SNC (sistema nervioso central) también puede presentarse como un absceso cerebral conocido como criptococos , derrame subdural, demencia, lesión aislada del nervio craneal, lesión de la médula espinal y accidente cerebrovascular isquémico. Si ocurre meningitis criptocócica, la tasa de mortalidad es entre 10 y 30%. [28] La meningitis criptocócica causa más de 180000 muertes al año [29] . La mortalidad estimada de un año de las personas relacionadas con el VIH que reciben tratamiento para la meningitis criptocócica es del 70% en los países de bajos ingresos frente al 20-30% en los países de altos ingresos. [30] Los síntomas incluyen dolor de cabeza, fiebre, rigidez de nuca, náuseas y vómitos, fotofobia. Los métodos de diagnóstico incluyen una prueba de antígeno criptocócico sérico y una punción lumbar con examen de líquido cefalorraquídeo (LCR) para detectar Cryptococcus neoformans . [31]
La criptococosis que no afecta al sistema nervioso central se puede tratar solo con fluconazol .
La meningitis criptocócica debe tratarse durante dos semanas con anfotericina B intravenosa 0,7–1,0 mg/kg/día y flucitosina oral 100 mg/kg/día (o flucitosina intravenosa 75 mg/kg/día si el paciente no puede tragar). A esto debe seguirse fluconazol oral 400–800 mg diarios durante diez semanas [32] y luego 200 mg diarios durante al menos un año y hasta que el recuento de CD4 del paciente sea superior a 200 células/mcl. [33] [34] La flucitosina es un medicamento genérico sin patente. Sin embargo, existe una falla en el mercado, ya que el costo de la terapia con flucitosina durante dos semanas es de aproximadamente $10,000. Como resultado, la flucitosina actualmente no está disponible en todos los países de ingresos bajos y medios. En 1970, la flucitosina estaba disponible en África. [35] La dosis de 200 mg/kg/día de flucitosina no es más efectiva, se asocia con más efectos secundarios y no debe utilizarse. [¿Necesita una referencia?]
La última directriz de la OMS para la meningitis criptocócica recomienda una dosis alta única de anfotericina B liposomal con 14 días de flucitosina y fluconazol. [36] Un nuevo estudio descubrió que la glucosa cerebral puede desencadenar la tolerancia a la anfotericina B (AmB) de C. neoformans durante la meningitis, lo que significa que necesita un tiempo de tratamiento más prolongado para matar las células fúngicas. El estudio descubrió que la glucosa cerebral inducía la tolerancia a la AmB de C. neoformans a través del activador de represión de glucosa Mig1. Mig1 inhibe la producción de ergosterol, el objetivo de AmB, y promueve la producción de inositol fosforil ceramida (IPC), que compite con AmB por ergosterol para limitar la eficacia de AmB en el cerebro de ratón y el LCR humano. Sorprendentemente, los resultados de este estudio indicaron que el inhibidor de la sintasa de IPC aureobasidin A (AbA) puede mejorar la actividad anticriptocócica de AmB. AbA+AmB AmB tuvo un efecto terapéutico incluso mejor en un modelo de ratón de meningitis criptocócica que AmB+flucitosina, lo que puede traer nuevas esperanzas para el tratamiento de la meningitis criptocócica. [37]
En África, se utiliza a menudo fluconazol oral a una tasa de 200 mg diarios. Sin embargo, esto no cura, porque simplemente suprime el hongo y no lo mata; el hongo viable puede seguir creciendo a partir del líquido cefalorraquídeo de pacientes que no han tomado fluconazol durante muchos meses. Una dosis mayor de 400 mg diarios no mejora los resultados, [38] pero estudios prospectivos de Uganda y Malawi informaron que dosis más altas de 1200 mg por día tienen más actividad fungicida. [39] Los resultados con la monoterapia con fluconazol tienen una supervivencia un 30% peor que las terapias basadas en anfotericina, en una revisión sistemática reciente. [40]
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