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Bradley L. Pentelute

Bradley Lether Pentelute (nacido el 5 de diciembre de 1977) es actualmente profesor de química en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT). Su programa de investigación se encuentra en la intersección de la química y la biología y desarrolla estrategias de bioconjugación, plataformas de administración citosólica y tecnologías de síntesis de flujo rápido para optimizar la producción, lograr modificaciones específicas del sitio, mejorar la estabilidad y modular la función de una variedad de agentes bioactivos. Su laboratorio modificó con éxito proteínas a través de "pi-clamps" que contienen cisteína, formadas por una secuencia corta de aminoácidos, y entregó biomoléculas grandes, como varias proteínas y fármacos, a las células a través del vehículo de administración de ántrax. [1] Pentelute también ha realizado varias contribuciones clave a las tecnologías de síntesis automatizada en flujo. Estos avances incluyen la invención del sintetizador de polipéptidos más rápido del mundo. [2] [3] Este sistema es capaz de formar enlaces amida a un ritmo más eficiente que el equipo comercial estándar y ha ayudado en el proceso de comprensión del plegamiento de proteínas y sus mecanismos. Esta tecnología de flujo automatizado se utilizó recientemente para lograr la síntesis química total de cadenas de proteínas de hasta 164 aminoácidos de longitud que conservaban la estructura y la función de las variantes nativas obtenidas por expresión recombinante. [4] [5] El objetivo principal de su esfuerzo es utilizar estos procesos para crear productos biológicos de diseño que puedan usarse para tratar enfermedades y resolver el problema de fabricación de terapias personalizadas a pedido, como las vacunas contra el cáncer. [6]

Educación y carrera

Pentelute creció en San Diego, California, y obtuvo su licenciatura en Psicología y su licenciatura en Química en la Universidad del Sur de California en 2003. Continuó sus estudios en la Universidad de Chicago , donde obtuvo su maestría y doctorado en química en el laboratorio de Stephen Kent. Después de recibir su doctorado, Pentelute se desempeñó como científico senior en Ethos Pharmaceuticals en 2008. Completó una beca postdoctoral en la Facultad de Medicina de Harvard de 2008 a 2011 con R. John Collier en Microbiología. En 2011, Pentelute comenzó su cátedra asistente en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), se le otorgó la titularidad en 2017 [7] y fue ascendido a profesor de Química en 2021. [8] [9]

Investigación

Síntesis automatizada de biopolímeros en flujo rápido

El laboratorio Pentelute diseña máquinas de flujo rápido totalmente automatizadas para acelerar la fabricación química de biopolímeros definidos por secuencia. Ha construido una máquina eficiente que puede producir enlaces amida un orden de magnitud más rápido que los instrumentos disponibles comercialmente. La máquina está inspirada en el ribosoma de la naturaleza que puede producir proteínas en minutos. Si bien la tecnología de flujo rápido del grupo Pentelute no es tan rápida como el ribosoma, puede formar un enlace amida en 7 segundos. [3] Esta tecnología no solo facilita la generación rápida de polipéptidos, sino que ha permitido al grupo realizar escaneos D completos de proteínas para investigar el plegamiento y las funciones. Esta tecnología se utilizó para lograr la síntesis química total escalonada de cadenas proteicas funcionales [5] y se adaptó para producir oligómeros de morfolino fosforodiamidato (PMO) en flujo. [10] La tecnología de flujo automatizado se puede utilizar para resolver el problema de fabricación de terapias personalizadas a pedido, como vacunas contra el cáncer , [11] y para diseñar productos biológicos diseñados, como miméticos de factores de transcripción diméricos. [12] [13]

Bioconjugación con pinzas Pi

Un reactivo que se une al sitio de cisteína de una secuencia de aminoácidos (pi-clamp) para modificar la estructura de la proteína.

Seleccionar un sitio celular y modificar sus características para realizar funciones específicas es uno de los estudios más complejos que se realizan en química. Las técnicas de modificación típicas implicaban el uso de un catalizador o pares de reacciones para cambiar un sitio de interés. Los residuos de cisteína se utilizaron para modificar proteínas mediante bioconjugación porque actuaban como catalizadores naturales, sin embargo, carecían de la capacidad de dirigirse a sitios específicos. Pentelute se inspiró para crear un nuevo enfoque de selección de sitios alterando el entorno de un aminoácido en una secuencia de péptidos. Por lo tanto, Pentelute y su laboratorio crearon una secuencia de aminoácidos que consta de fenilalanina , cisteína, prolina y fenilalanina, conocida como pi-clamp, para modificar selectivamente un sitio de cisteína en proteínas. Al haber sido hecha a partir de compuestos naturales, la pi-clamp reacciona con un reactivo perfluoroaromático y el sitio de tiol de cisteína, lo que provoca una disminución general en la energía de activación de la reacción. Otras ventajas de esta técnica de fijación de pi en comparación con los métodos no naturales incluyen que la pinza sea de tamaño pequeño y que pueda tener una interacción directa con el sitio. Este nuevo enfoque para la modificación de células ayudó a los investigadores a identificar células específicas del sitio y etiquetar proteínas sin el uso de enzimas, lo que hace que el proceso de modificación sea más eficiente. Un uso significativo de este método se ha aplicado a través de la eliminación exitosa de células de cáncer de mama. [14] [15]

Entrega de toxina de ántrax

El transporte de péptidos y proteínas a través de la membrana plasmática de las células se ha vuelto más eficiente mediante el uso de una plataforma hecha de la toxina letal del ántrax (PA/LF N ), que surge de la bacteria Bacillus anthracis . [16] El laboratorio de Pentelute tardó más de dos décadas en desarrollar este vehículo de administración. Sus estudios de administración intracelular nos ayudan a comprender los movimientos de las proteínas y a explorar diferentes funciones biológicas dentro de las células. Las técnicas anteriores para transportar moléculas a través de la membrana plasmática de las células de mamíferos demostraron ser menos efectivas y requerían concentraciones más altas de sustancia para ser útiles. En comparación, se demostró que el método de administración basado en la toxina letal del ántrax transportaba proteínas más rápido y de manera más eficiente. Mediante el uso de ligadura química (NCL) y ligadura mediada por enzimas utilizando Sortase A (SrtA), se pueden crear cargas no nativas que contienen funcionalidades que no ocurren naturalmente y que brindan beneficios como mayor estabilidad a la degradación interna de la célula, uso adicional de controladores de afinidad y afinidades conectivas ajustadas a las moléculas objetivo. Estas fusiones también unen los péptidos resultantes al extremo N del factor letal nativo (LF N ). [17] [15]

Premios y honores

Fuente: [9]

Referencias

  1. ^ "Brad Pentelute: En busca de nuevas proteínas". MIT News . Consultado el 29 de noviembre de 2018 .
  2. ^ "Una nueva tecnología ofrece una síntesis rápida de péptidos". MIT News . Consultado el 29 de noviembre de 2018 .
  3. ^ ab Mijalis, Alexander J; Thomas, Dale A; Simon, Mark D; Adamo, Andrea; Beaumont, Ryan; Jensen, Klavs F; Pentelute, Bradley L (28 de febrero de 2017). "Un enfoque basado en flujo totalmente automatizado para la síntesis acelerada de péptidos". Nature Chemical Biology . 13 (5): 464–466. doi :10.1038/nchembio.2318. ISSN  1552-4450. PMID  28244989.
  4. ^ "Una nueva tecnología permite una rápida síntesis de proteínas". MIT News . Consultado el 23 de septiembre de 2021 .
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  7. ^ "Se otorga titularidad a profesores de la Facultad de Ciencias". MIT News . Consultado el 23 de septiembre de 2021 .
  8. ^ "Pentelute y Zhang obtienen ascensos". MIT Chemistry News . Consultado el 23 de septiembre de 2021 .
  9. ^ ab http://www.pentelutelabmit.com/wp-content/uploads/2021/09/Pentelute-CV-09-15-2021_short.pdf [ URL desnuda PDF ]
  10. ^ Li, Chengxi; Callahan, Alex J; Simon, Mark D; Totaro, Kyle A; Mijalis, Alexander J; Phadke, Kruttika S; Zhang, Genwei; Hartrampf, Nina; Schissel, Carly K; Zhou, Ming; Zong, Hong; Hanson, Gunnar J; Loas, Andrei; Pohl, Nicola LB; Verhoeven, David E; Pentelute, Bradley L (20 de julio de 2021). "Síntesis de flujo rápido totalmente automatizada de oligómeros de morfolino fosforodiamidato antisentido". Nature Communications . 12 (1): 4396. Bibcode :2021NatCo..12.4396L. doi :10.1038/s41467-021-24598-4. PMC 8292409 . PMID  34285203. 
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