En química orgánica , la reacción de Baylis-Hillman , Morita-Baylis-Hillman o MBH es una reacción de formación de enlaces carbono-carbono entre un alqueno activado y un electrófilo de carbono en presencia de un catalizador nucleofílico , como una amina terciaria o fosfina . . El producto está densamente funcionalizado , uniendo el alqueno en la posición α a una forma reducida del electrófilo (por ejemplo, en el caso de un aldehído , un alcohol alílico ). [1] [2]
La reacción lleva el nombre de Anthony B. Baylis y Melville E. D. Hillman, dos de los químicos que desarrollaron la reacción en Celanese ; y K. Morita, quien publicó un trabajo anterior [3] sobre el mismo.
La reacción MBH ofrece varias ventajas en la síntesis orgánica :
Su desventaja es que la reacción es extremadamente lenta.
El catalizador más utilizado para la reacción es la amina terciaria DABCO (trietilendiamina) ; otros catalizadores conocidos incluyen 4-dimetilaminopiridina , DBU (diazabicicloundeceno) y diversas fosfinas .
A partir de 2012 [actualizar], ciertas preguntas sobre el mecanismo de reacción de MBH siguen abiertas.
Hill e Isaacs realizaron los primeros experimentos cinéticos en la década de 1990 y descubrieron que la velocidad de reacción entre el acrilonitrilo y el acetaldehído era de primer orden en cada reactivo y en el catalizador DABCO. El acrilonitrilo α- deuterado no mostró ningún efecto isotópico cinético , pero el producto pareció catalizar su propia generación . [4]
En un modelo propuesto por Hoffmann siete años antes, [5] la reacción comienza con la adición 1,4 de la amina catalítica al alqueno activado. El azaenolato zwitteriónico resultante sufre una adición aldólica al aldehído. Luego, el desplazamiento intramolecular de protones genera el aducto final de MBH, que elimina el catalizador.
Si el modelo de Hoffmann fuera correcto, entonces la adición de aldol sería el paso limitante de la velocidad , lo que concuerda con el efecto isotópico cinético ausente. [4] Sin embargo, el mecanismo de Hoffman no racionaliza ni la autocatálisis del producto ni (en la reacción de aril aldehídos con acrilatos ) la generación considerable de un subproducto de dioxanona .
En trabajos más recientes, McQuade et al y Aggarwal et al reevaluaron el mecanismo MBH, centrándose en la transferencia de protones y la autocatálisis. [6] [7] Según McQuade, la reacción entre el acrilato de metilo y el p-nitrobenzaldehído es de segundo orden en relación con el aldehído. Además, mostró un efecto isotópico cinético significativo para el α-hidrógeno del acrilato (5,2 en DMSO , pero ≥2 en todos los disolventes), lo que implicaría que la abstracción de protones es el paso determinante de la velocidad.
Para dar cuenta de este reanálisis, McQuade propuso modificar la propuesta de Hoffman, de modo que después de la primera adición de aldólico, se agrega un segundo aldólico para formar un alcóxido de hemiacetal. Luego , la transferencia de protones que determina la velocidad libera el aducto A a través de un estado de transición de seis miembros, que reacciona aún más para producir el producto MBH B o un subproducto de dioxanona C.
En una modificación adicional, Aggarwal observó que el metanol inhibía la autocatálisis en la reacción de MBH. Así, propuso que en las primeras etapas de la reacción opera un mecanismo equivalente a la propuesta de McQuade, pero después de una conversión del 20%, la reacción con un solvente alcohólico puede reemplazar la segunda adición aldólica. En apoyo de esta afirmación, Aggarwal y Harvey modelaron las dos vías utilizando cálculos de la teoría funcional de la densidad y demostraron que el perfil de energía calculado coincide con los efectos isotópicos cinéticos experimentales y la velocidad de reacción observada. [8] También demostraron que la barrera entálpica general de la vía catalizada por alcohol es ligeramente más pequeña que la de la vía no catalizada por alcohol, racionalizando que a medida que aumenta la concentración de alcohol (producto MBH) la vía catalizada por alcohol comienza a dominar. .
Si bien los estudios de McQuade y Aggarwal recibieron mucha atención, en 2012 seguía siendo difícil encontrar pruebas inequívocas del papel del intermediario A.[actualizar] Debido a que A podría formarse mediante la adición separada de B a un aldehído, cualquier A y C aislados podrían ser el resultado de reacciones secundarias , en lugar del MBH en sí. Tampoco se ha presentado todavía una explicación convincente para los datos de primer orden originales de Hill e Isaac.
La modificación de Aggarwal tiene sus propias controversias. Si es correcto, entonces el paso que determina la velocidad cambia de la transferencia de protones a la adición de aldol en el transcurso de la reacción [7] , pero estudios computacionales posteriores han concluido que la transferencia de protones todavía tiene la barrera más alta incluso al final del proceso de la reacción. Por otro lado, Coelho y Eberlin et al han obtenido datos de espectroscopia de masas por electropulverización que son evidencia estructural de dos formas diferentes del paso de transferencia de protones de la reacción. [9]
La reacción de MBH es extremadamente general. En la mayoría de los casos, el electrófilo es un aldehído, una cetona (pero véase más adelante) o una imina (últimamente la reacción aza -Baylis-Hillman ); pero los informes indican que también son posibles haluros de alilo , haluros de alquilo y epóxidos . [10] [11] [12] Usar un aleno en lugar de un alqueno simple como precursor da un intermedio que puede reaccionar en el carbono γ en lugar de en el α. [13]
Al mismo tiempo, puede resultar complicado desarrollar condiciones de reacción adecuadas. La reacción es lenta (no son infrecuentes tiempos de quince días o más, incluso con 25-100 % en moles de catalizador), especialmente con (como alqueno) olefinas activadas β-sustituidas, vinilsulfonas o vinilsulfóxidos ; o (como electrófilo) aldehídos alifáticos impedidos o benzaldehídos ricos en electrones . Las cetonas generalmente no son lo suficientemente reactivas en condiciones normales como para participar de manera sintéticamente útil. [14] Por ejemplo, la reacción entre acrilato de t -butilo estéricamente impedido y benzaldehído con DABCO catalítico en ausencia de disolvente requirió 4 semanas para dar una conversión moderada al producto final.
En disolventes apróticos, la velocidad de reacción es aún más lenta, aunque la recuperación es posible con aditivos próticos (por ejemplo, alcoholes y ácidos carboxílicos). [15]
A velocidades tan bajas, la actividad de los sustratos puede inducir reacciones secundarias competitivas: las acroleínas también se oligomerizan y los alenoatos se cicloagregan. Los electrófilos de haluro de alilo y epóxido de alquilo también suelen resultar rebeldes. [ aclaración necesaria ] [ cita necesaria ] La reacción MBH de una aril vinil cetona con un aldehído no es sencilla (pero consulte § Reacción Sila-MBH), ya que la aril vinil cetona reactiva sufre fácilmente la adición de Michael a otra molécula de la aril vinil cetona. , que luego se suma al aldehído para formar un aducto doble de MBH. [dieciséis]
Debido al volumen de activación altamente negativo, se pueden realizar reacciones lentas de Baylis-Hillman, incluidas las cetónicas, llevando a cabo la reacción a alta presión (hasta 20 kbar). [14]
En la reacción sila-MBH , las vinil aril cetonas α-sililadas se acoplan a aldehídos en presencia de TTMPP catalítico , un reactivo de triaril fosfina de gran tamaño . [17] El enolato zwitteriónico producido tras la adición de un catalizador nucleofílico a la enona se añade a un aldehído carbonilo para generar un alcóxido. Este alcóxido se somete a una posterior cascada de transposición y eliminación de 1,3-Brook para producir una siloxi-metileno enona y liberar el catalizador.
La reacción de Rauhut-Currier es un análogo vinólogo de la reacción MBH, en la que el electrófilo es un aceptor de Michael , no un aldehído o una imina. Las reacciones intermoleculares de Rauhut-Currier suelen exhibir una quimioselectividad deficiente , porque la reacción acopla dos alquenos activados, pero se han empleado reacciones intramoleculares de Rauhut-Currier. Por ejemplo, la ciclación de aldehídos α,β-insaturados se puede realizar en presencia de un derivado de prolina y ácido acético, proporcionando productos enantioenriquecidos. [18]
Como se mencionó anteriormente, la lenta velocidad de la reacción de MBH a menudo permite reacciones secundarias en sus sustratos activados. En las estrategias de reacción en tándem , esto es una virtud, ya que permite síntesis con alta economía atómica. Por ejemplo, en el acoplamiento de tres componentes de aldehídos, aminas y alquenos activados, el aldehído reacciona con la amina para producir una imina antes de formar el aducto aza -MBH, como en la reacción de arilaldehídos, difenilfosfinamida y metilvinil. cetona , en presencia de TiCl 4 , trifenilfosfina y trietilamina : [19]
Asimismo, los acetilenos activados pueden sufrir una adición conjugada y permanecer como alqueno activado para la reacción MBH, como en la siguiente reacción de ciclación enantioselectiva en la que un nucleófilo de fenolato se agrega a un enino funcionalizado antes del cierre del anillo aza -MBH catalizado por una base de amina quiral. [20]
El sultam de Oppolzer se puede utilizar como auxiliar quiral para una reacción de MBH asimétrica. Cuando un acrilato sustituido con sultam de Oppolzer reaccionó con diversos aldehídos en presencia de un catalizador DABCO, se obtuvieron 1,3-dioxan-4-onas ópticamente puras con escisión del auxiliar (67-98% de rendimiento, >99% ee). Los productos cíclicos podrían convertirse en productos MBH deseados mediante el uso de ácido canforsulfónico y metanol. [21]
Un auxiliar de hidrazida relacionado es la acriloilhidrazida quiral, que reacciona diastereoselectivamente con aldehídos. [22] Ambos diastereómeros podrían obtenerse con diferentes opciones de disolventes (DMSO frente a THF y H 2 O mixtos), lo que sugiere que la conformación de la estructura de transición está influenciada por el disolvente.
También se pueden emplear alenos e iminas quirales para una reacción aza -MBH catalizada por DABCO asimétrica. [23] El buta-2,3-dienoato de 10-fenilsulfonilisobornilo ópticamente activo reacciona con una aril imina para producir α-alenilamina de manera diastereoselectiva (rendimiento del 37 al 57%).
Algunas reacciones enantioselectivas de MBH emplean catalizadores de amina terciaria quirales. Por ejemplo, β-ICD, un derivado alcaloide de quina, es famoso entre los catalizadores basados en estructura de quinidina y catalizó una reacción enantioselectiva de MBH con acrilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropilo como alqueno activado: [ 24]
Se demostró que el oxígeno fenólico del β-ICD es importante en la reacción, lo que implica que el β-ICD actúa como un ácido de Bronsted, no solo como un nucleófilo.
La ciclopentenona y varios aldehídos aromáticos y alifáticos experimentan una reacción asimétrica utilizando el catalizador DMAP quiral plano de Fu en isopropanol (54-96% de rendimiento, 53-98% ee). En este caso, se requirió yoduro de magnesio como cocatalizador ácido de Lewis para acelerar la reacción. [25]
Se han investigado las fosfinas P -quirales. [26]
También se pueden emplear diaminas simples como catalizadores de MBH. Se descubrió que la metil vinil cetona y varios benzaldehídos sustituidos experimentaban una reacción MBH asimétrica. El catalizador quiral de pirrolidina fue eficaz para benzaldehídos deficientes en electrones sustituidos en orto y para (75-99% de rendimiento, 8-73% ee). [27]
Los catalizadores MBH de fosfina quiral a menudo contienen restos de ácido de Bronsted en sus cadenas principales. Por ejemplo, se desarrollaron fosfinas quirales que contienen una base de Lewis, un ácido de Bronsted y una base de Bronsted activada por ácido para una reacción aza -MBH asimétrica (86-96% de rendimiento, 79-92% ee). Se propuso que los restos de ácido y base de Bronsted participaran en la estabilización de especies zwitteriónicas de manera estereoselectiva. [28]
El catalizador de fosfina quiral derivado de BINOL también es eficaz para una reacción aza-MBH asimétrica de N-tosil iminas con alquenos activados como metil vinil cetona y acrilato de fenilo. [29]
Además, una clase distinta de moléculas quirales de fosfinas- escuaramida podría catalizar eficazmente una reacción de MBH asimétrica intramolecular. Las ω-formilenonas reaccionaron para producir productos cíclicos enantioenriquecidos a temperatura ambiente (64-98% de rendimiento, 88-93% ee). [30]
Se ha despertado interés en los catalizadores ácidos de Lewis quirales, ya que podrían activar el grupo aceptor de electrones de forma enantioselectiva. Se demostró que los catalizadores quirales catiónicos de oxazaborolidinio eran eficaces en el acoplamiento de tres componentes de ésteres α,β-acetilénicos, aldehídos y yoduro de trimetilsililo (50-99 % de rendimiento, 62-94 % ee). Ambos productos enantioméricos podrían obtenerse utilizando diferentes enantiómeros del catalizador. [31]
El complejo de sal metálica y ligando quiral también es una estrategia viable. El La(OTf) 3 y los ligandos quirales derivados del alcanfor podrían inducir enantioselectividad en una reacción MBH catalizada por DABCO de varios aldehídos y acrilatos (25-97% de rendimiento, 6-95% ee). Para estos casos, normalmente se empleaban ligandos multidentados para quelar con el metal, lo que activa tanto el enolato zwitteriónico como el aldehído. [32]
La (O-iPr) 3 y el sistema de ligando derivado de BINOL, junto con el DABCO catalítico, también funcionan para una reacción asimétrica aza-MBH de varias N-difenilfosfinoil iminas y acrilato de metilo. Las aril, heteroaril y alquenil iminas fueron todas adecuadas para un buen rendimiento y enantioselectividad. [33]
Los complejos de pinza quirales de paladio (II) funcionan como ácido de Lewis en la reacción enantioselectiva aza-MBH catalizada por DABCO de acrilonitrilo y varias tosiliminas para producir α-metilen-β-aminonitrilos funcionalizados (75-98 % de rendimiento, 76-98 % ee) . Se requiere acetato de plata para activar el precatalizador de bromuro de paladio en el ciclo catalítico. [34]
Se están investigando diversos catalizadores quirales de tiourea para reacciones asimétricas de MBH. Los catalizadores quirales de tiourea y bis(tiourea) pueden ser eficaces en reacciones de MBH y aza-MBH catalizadas por DABCO. [35] [36] El catalizador de tiourea de Jacobsen realiza una reacción enantioselectiva de aza-MBH, por ejemplo (25-49% de rendimiento, 87-99% ee).
Si bien la tiourea simple requiere un catalizador nucleofílico en conjunto, los catalizadores bifuncionales como las fosfino-tioureas se pueden usar solos para reacciones de MBH asimétricas. Por ejemplo, varios acrilatos y aldehídos aromáticos reaccionan en presencia de estos catalizadores para producir aductos enantioméricos de MBH (32-96 % de rendimiento, 9-77 % ee). [37]
La reacción de MBH puede implicar un derivado de prolina como cocatalizador. Se propuso que el catalizador nucleofílico de imidazol y la prolina efectúen la reacción a través del intermedio de iminio. [38] Con (S)-prolina y DABCO, las α-amidosulfonas y los aldehídos α,β-insaturados experimentan una reacción aza-MBH altamente enantioselectiva (rendimiento del 46-87%, E/Z 10:1-19:1, 82 -99% ee). [39]
Los aductos de Baylis-Hillman y sus derivados se han utilizado ampliamente para la generación de heterociclos y otras estructuras cíclicas. [40]
Las reacciones MBH se utilizan ampliamente en síntesis orgánica. Por ejemplo, esta reacción se utilizó para construir intermediarios cíclicos clave para la síntesis de salinosporamida A, diversonol y anatoxina-a. [41] [42] [43]
Se han escrito muchas reseñas, que incluyen: