Arthur Dale Riggs (8 de agosto de 1939 – 23 de marzo de 2022) [1] fue un genetista estadounidense que trabajó con Genentech para expresar el primer gen artificial en bacterias . Su trabajo fue fundamental para la industria biotecnológica moderna porque fue el primer uso de técnicas moleculares en la producción comercial de medicamentos [2] y permitió la fabricación a gran escala de medicamentos proteicos , incluida la insulina . También fue un factor importante en el origen de la epigenética .
Riggs fue profesor de biología y, en 2014, director fundador del Instituto de Investigación de Diabetes y Metabolismo del Centro Médico Nacional City of Hope . [3] Fue el decano fundador de la escuela de posgrado de City of Hope, la Irell & Manella Graduate School of Biological Sciences . También fue director emérito del Instituto de Investigación Beckman del Centro Médico Nacional City of Hope, que dirigió de 2000 a 2007. [4] Riggs formó parte del consejo de administración del Instituto de Posgrado Keck de Ciencias Aplicadas de la Vida . [5] [6] En 2006, Riggs fue elegido miembro de la Academia Nacional de Ciencias . [7] [8]
Riggs nació en Modesto, California , cerca de la casa de su familia en Ceres, California , [2] [9] el 8 de agosto de 1939. [10] Después de que la familia perdiera su granja durante la Gran Depresión , se mudaron a San Bernardino, California , donde Riggs asistió a la escuela secundaria de San Bernardino . Ayudó a su padre, que administraba un parque de casas rodantes , a construir y arreglar cosas. Su madre, una enfermera, le dio un juego de química para alentar su interés en la química y la biología. [9] [10]
Riggs obtuvo su licenciatura en química en la Universidad de California, Riverside en 1961. [10] Realizó su trabajo de tesis doctoral en el Instituto de Tecnología de California con Herschel K. Mitchell , [9] [11] obteniendo un doctorado en bioquímica en 1966. [12] [13]
Como estudiantes de posgrado en Caltech, él y Joel A. Huberman colaboraron en un trabajo que más tarde condujo a un artículo clásico sobre la replicación del ADN de los mamíferos , que se publicó en 1966. [14] [15] Querían utilizar nucleótidos radiactivos para marcar el ADN replicante y luego utilizar película fotográfica para producir imágenes físicas que capturaran lo que sucede durante la replicación. Sus asesores no estaban interesados en el experimento cuando Huberman y Riggs lo propusieron, y los estudiantes continuaron el trabajo por su cuenta. Usando su método, pudieron medir la tasa de replicación del ADN. Los resultados indicaron que el ADN cromosómico contenía muchas secciones, que se replicaban independientemente, y que la replicación se producía en ambas direcciones en el origen de cada sección. Los resultados fueron importantes y ayudaron a ampliar la comprensión de los científicos sobre la replicación del ADN de los mamíferos. Herschel Mitchell y Giuseppe Attardi , sus asesores, sintieron que los artículos deberían publicarse bajo los nombres de Huberman y Riggs, sin los de sus asesores, porque habían hecho el trabajo de forma independiente. [9]
Riggs se trasladó al Instituto Salk para estudiar las interacciones proteína-ADN con Melvin Cohn como becario postdoctoral de 1966 a 1969. En ese momento, se habían identificado dos proteínas que se unen al ADN y controlan la expresión génica: el represor lambda y el represor lac . Riggs trabajó en el aislamiento del represor lac mediante cromatografía de afinidad . Walter Gilbert y Benno Müller-Hill fueron los primeros en identificarlo con éxito, utilizando una técnica diferente. [2] Sin embargo, Arthur Riggs fue el primero en purificar cantidades utilizables de una proteína de factor de transcripción, el represor lac. [9] Él y Suzanne Bourgeois [2] desarrollaron un método de ensayo de unión al filtro de nitrocelulosa que era mucho más rápido que los métodos de análisis existentes. [16] Su trabajo dio lugar a otra serie bien conocida de artículos sobre el represor lac y la regulación génica bacteriana , [9] [16] [17] [18] abriendo nuevas áreas de investigación y teoría. [16] : 109
Como resultado de su interés en la regulación genética en células de mamíferos, Riggs sintió curiosidad por la inactivación del cromosoma X , en la que se inactiva una de las dos copias del cromosoma X presente en un mamífero hembra. Uno de sus codescubridores, Susumu Ohno , trabajó en el Centro Médico Nacional City of Hope. [9] En 1969, Riggs se unió al departamento de biología molecular del Centro Médico Nacional City of Hope como científico investigador asociado. Se convirtió en investigador principal en 1974, presidente asociado de la División de Biología en 1979 y presidente de la División de Biología en 1981. [4]
Riggs continuó estudiando el represor lac y examinó la regulación génica en bacterias con Richard E. Dickerson , John Rosenberg y Keiichi Itakura . Esperaban mezclar el represor lac de E. coli con el operador lac , cristalizarlo y examinar la unión proteína-ADN de los cristales utilizando un análisis de metilación de ADN de alta resolución. Pudieron clonar el operador lac de Itakura y confirmar que funcionaría en bacterias vivas, un resultado importante. También desarrollaron un método en el que los investigadores agregan "enlazadores" cortos a las secuencias de ADN y los insertan en el genoma bacteriano. [9] [19]
Riggs e Itakura colaboraron con Herbert Boyer en Genentech y utilizaron tecnología de ADN recombinante para convertirse en los primeros en producir una proteína humana en E. coli . [2] [20] Siguiendo el consejo de Riggs e Itakura, el grupo produjo con éxito la hormona somatostatina en 1977 como prueba de concepto antes de intentar trabajar con la molécula de insulina más complicada . [21] Pudieron vincular la somatostatina a una proteína más grande, la beta-galactosidasa , producirla en E. coli , aislarla y luego separar la somatostatina de la galactosidasa. La somatostatina fue la primera hormona de mamíferos producida en una bacteria. [9]
A continuación, el grupo produjo un gen sintético que codificaba la insulina humana, uno que era aproximadamente diez veces más grande que el que codificaba la somatostatina. [9] Consiguieron producir insulina artificial en 1978. En 1979, Riggs recibió el Premio de Investigación de la Juvenile Diabetes Foundation por este trabajo. [2] [22]
En 1973, Riggs planteó la hipótesis de que la inactivación del cromosoma X podría actuar de forma análoga a los complejos de enzimas de restricción como E. coli . Finalmente, publicó un artículo teórico sobre el tema que predijo correctamente un mecanismo clave para la epigenética de la metilación del ADN . [9] A través de su investigación continua, ha ayudado a comprender los mecanismos de la metilación del ADN y la regulación genética. [23] [24]
En la década de 1980, Riggs se convenció de que el tipo de método de empalme utilizado con ADN recombinante también podría utilizarse para producir anticuerpos. Riggs trabajó con Shmuel Cabilly en "la tecnología fundamental necesaria para la síntesis artificial de moléculas de anticuerpos". [25] Una vez más, Riggs y su grupo caracterizaron los genes de los anticuerpos y los clonaron en bacterias. Pudieron describir y patentar un método para fabricar anticuerpos monoclonales humanizados, utilizando anticuerpos de ratón. [26] Crearon una secuencia genética que "engañaría" o induciría a las bacterias a fabricar anticuerpos humanizados en lugar de anticuerpos de ratón. Esta tecnología se ha utilizado para producir medicamentos "inteligentes" contra el cáncer, como Herceptin , Rituxan y Avastin . [27] [28] [29]
En 2009, Riggs publicó estudios realizados con Gerd Pfeifer sobre el "metiloma" del genoma de una célula B humana, examinando el patrón de metilación del ADN de todo el genoma en un intento de encontrar patrones de la marca epigenética 5-metilcitosina. Se cree que la metilación del ADN transmite información de las células madre a las células hijas, funcionando como un sistema secundario de codificación de información de alta fidelidad. La sangre donada para el aislamiento de las células B fue la del propio Riggs. "Podría haber sido el ADN de cualquiera, pero como pionero en la epigenética de la metilación del ADN, hay algo especial para mí en que sea mi metiloma". [9] Riggs continuó trabajando en la programación epigenética de la célula, diseñando proteínas que pueden unirse al ADN de formas muy específicas, donde se desee. [30]
Riggs participó activamente en la expansión institucional de City of Hope . En la década de 1990, ayudó a establecer la Escuela de Posgrado de Ciencias Biológicas de City of Hope (rebautizada como Escuela de Posgrado de Ciencias Biológicas Irell & Manella a partir del 15 de mayo de 2009) [31] y se desempeñó como su decano fundador de 1994 a 1998. [4]
Durante el tiempo que Riggs fue presidente de la División de Biología (1981-2000), City of Hope se reestructuró en respuesta a una subvención de 10 millones de dólares de la Fundación Arnold y Mabel Beckman y estableció el Instituto de Investigación Beckman de City of Hope. Desde su creación en 1983, Riggs fue presidente de la División de Biología del Instituto de Investigación Beckman. De 2000 a 2007, se desempeñó como director del Instituto de Investigación Beckman. [4]
En 2014, City of Hope abrió un nuevo Instituto de Investigación sobre Diabetes y Metabolismo, basándose en su programa de investigación sobre diabetes existente, con Riggs como el primer director del instituto. [3]
Riggs se casó con Jane Riggs en 1960. Juntos tuvieron tres hijos. [10]
Riggs murió el 23 de marzo de 2022 en un hospital de Duarte, California . Tenía 82 años y padecía un linfoma antes de morir. [1] [10]
El equipo de City of Hope-Genentech se impuso en el verano de 1978, por lo que otorgamos el premio David Rumbough en 1979 a Arthur Riggs, Ph.D., David Goeddel, Ph.D., Keiichi Itakura, Ph.D., Roberto Crea, Ph.D. y Dennis Kleid, Ph.D.....
En honor a este trabajo pionero, JDRF otorgó su reconocido premio David Rumbough en 1979 a Riggs y otras cuatro personas, por hacer de la insulina humana una realidad para la comunidad diabética...