La mefloquina , vendida entre otras bajo la marca Lariam , es un medicamento utilizado para prevenir o tratar la malaria . [4] Cuando se usa para la prevención, generalmente se comienza antes de la posible exposición y se continúa durante varias semanas después de la posible exposición. [4] Puede usarse para tratar la malaria leve o moderada, pero no se recomienda para la malaria grave. [4] Se toma por vía oral . [4]
Los efectos secundarios comunes incluyen vómitos, diarrea, dolores de cabeza, trastornos del sueño y sarpullido. [4] Los efectos secundarios graves incluyen problemas de salud mental potencialmente a largo plazo, como depresión , alucinaciones y ansiedad, y efectos secundarios neurológicos como falta de equilibrio , convulsiones y zumbidos en los oídos . [4] Por lo tanto, no se recomienda en personas con antecedentes de problemas de salud mental o epilepsia . [4] Parece ser seguro durante el embarazo y la lactancia . [1]
La mefloquina fue desarrollada por el ejército de los Estados Unidos en la década de 1970 y comenzó a utilizarse a mediados de la década de 1980. [5] [6] [7] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [8] [9] Está disponible como medicamento genérico . [4]
La mefloquina se usa para prevenir y tratar ciertas formas de malaria. [10]
La mefloquina es útil para la prevención de la malaria en todas las áreas excepto aquellas donde los parásitos pueden tener resistencia a múltiples medicamentos, [11] y es uno de varios medicamentos contra la malaria recomendados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos para este propósito. También lo recomienda la Sociedad Estadounidense de Enfermedades Infecciosas para la profilaxis de la malaria como agente de primera o segunda línea, dependiendo de los patrones de resistencia de la malaria encontrados en la región geográfica visitada. [12] [13] Por lo general, se toma durante una o dos semanas antes de ingresar a un área con malaria. [10] La doxiciclina y la atovacuona/proguanil brindan protección en uno o dos días y pueden tolerarse mejor. [14] [15] Si una persona enferma de malaria a pesar de la profilaxis con mefloquina, el uso de halofantrina y quinina para el tratamiento puede resultar ineficaz. [16] : 4
La mefloquina se utiliza como tratamiento para el paludismo por Plasmodium falciparum resistente o sensible a la cloroquina , y se considera una alternativa razonable para el paludismo por Plasmodium vivax resistente a la cloroquina y no complicado . [10] [16] Es uno de varios medicamentos recomendados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos. [17] No se recomienda para infecciones graves de malaria, particularmente infecciones por P. falciparum , que deben tratarse con antimaláricos intravenosos . [10] [16] La mefloquina no elimina los parásitos en la fase hepática de la enfermedad, y las personas con malaria por P. vivax deben ser tratadas con un segundo fármaco que sea eficaz para la fase hepática, como la primaquina . [16] : 4
La resistencia a la mefloquina es común en la frontera occidental de Camboya y otras partes del sudeste asiático. [18] El mecanismo de resistencia es mediante el aumento del número de copias de Pfmdr1 . [19]
Los efectos secundarios comunes incluyen vómitos, diarrea, dolores de cabeza y sarpullido. [4] Los efectos secundarios graves que requieren hospitalización son raros, [11] pero incluyen problemas de salud mental como depresión , alucinaciones , ansiedad y efectos secundarios neurológicos como falta de equilibrio , convulsiones y zumbidos en los oídos . [4] Por lo tanto, la mefloquina no se recomienda en personas con antecedentes de trastornos psiquiátricos o epilepsia . [4]
En 2013, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) agregó un recuadro de advertencia a la etiqueta de prescripción de mefloquina sobre el potencial de efectos secundarios neuropsiquiátricos que pueden persistir incluso después de suspender la administración del medicamento. [20] [21] En 2013, la FDA declaró que "los efectos secundarios neurológicos pueden ocurrir en cualquier momento durante el uso del medicamento y pueden durar meses o años después de suspender el medicamento o pueden ser permanentes". [22] Los efectos neurológicos incluyen mareos , pérdida del equilibrio, convulsiones y tinnitus . Los efectos psiquiátricos incluyen pesadillas , alucinaciones visuales , alucinaciones auditivas , ansiedad , depresión , comportamiento inusual e ideas suicidas .
Los eventos del sistema nervioso central que requieren hospitalización ocurren en aproximadamente una de cada 10 000 personas que toman mefloquina para prevenir la malaria, con eventos más leves (p. ej., mareos, dolor de cabeza, insomnio y sueños vívidos) en hasta un 25%. [23] Cuando se aplica alguna medida de gravedad subjetiva a la clasificación de eventos adversos, alrededor del 11 al 17% de los viajeros quedan incapacitados hasta cierto punto. [14]
La mefloquina puede causar anomalías en el ritmo cardíaco que son visibles en los electrocardiogramas . La combinación de mefloquina con otros fármacos que provocan efectos similares, como la quinina o la quinidina , puede aumentar estos efectos. La combinación de mefloquina con halofantrina puede provocar aumentos significativos en los intervalos QTc . [16] : 10
La mefloquina está contraindicada en personas con antecedentes de convulsiones o antecedentes recientes de trastornos psiquiátricos. [10]
Los datos disponibles sugieren que la mefloquina es segura y eficaz para su uso en mujeres embarazadas durante todos los trimestres del embarazo, [24] y se utiliza ampliamente para esta indicación. [25] En mujeres embarazadas, la mefloquina parece presentar un riesgo mínimo para el feto, [25] [26] y no está asociada con un mayor riesgo de defectos de nacimiento o abortos espontáneos. [27] Sin embargo, en comparación con otros regímenes de quimioprofilaxis contra la malaria, la mefloquinona puede producir más efectos secundarios en viajeros no embarazadas.
La mefloquina también es segura y eficaz para su uso durante la lactancia, [24] aunque aparece en la leche materna en bajas concentraciones. [11] [16] : 9 La Organización Mundial de la Salud (OMS) aprueba el uso de mefloquina en el segundo y tercer trimestre del embarazo y su uso en el primer trimestre no exige la interrupción del embarazo. [11]
La mefloquina se metaboliza principalmente a través del hígado. Su eliminación en personas con insuficiencia hepática puede prolongarse, lo que produce niveles plasmáticos más altos y un mayor riesgo de reacciones adversas. La vida media plasmática de eliminación media de la mefloquina es de dos a cuatro semanas. La eliminación total se realiza a través del hígado y el medio principal de excreción es a través de la bilis y las heces, a diferencia de sólo del 4% al 9% que se excreta a través de la orina. Durante el uso prolongado, la vida media plasmática permanece sin cambios. [28] [29]
Se deben realizar pruebas de función hepática durante la administración prolongada de mefloquina. [30] Se debe evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con mefloquina. [31]
Específicamente se utiliza como clorhidrato de mefloquina.
La mefloquina es una molécula quiral con dos centros de carbono asimétricos , lo que significa que tiene cuatro estereoisómeros diferentes . Actualmente, Hoffmann-La Roche , una empresa farmacéutica suiza, fabrica y vende el fármaco como un racemato de los enantiómeros ( R , S ) y ( S , R ) . Básicamente, son dos medicamentos en uno. Las concentraciones plasmáticas del enantiómero (–) son significativamente más altas que las del enantiómero (+), y la farmacocinética entre los dos enantiómeros es significativamente diferente. El enantiómero (+) tiene una vida media más corta que el enantiómero (–). [14]
La mefloquina se formuló en el Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed (WRAIR) en la década de 1970, poco después del final de la guerra de Vietnam. La mefloquina ocupó el puesto 142.490 de un total de 250.000 compuestos antipalúdicos analizados durante el estudio. [5]
La mefloquina fue el primer emprendimiento público-privado (PPV) entre el Departamento de Defensa de Estados Unidos y una empresa farmacéutica. WRAIR transfirió todos los datos de sus ensayos clínicos de fase I y fase II a Hoffman-LaRoche y Smith Kline . La aprobación de la FDA como tratamiento para la malaria fue rápida. En particular, se omitieron los ensayos de seguridad y tolerabilidad de fase III. [5]
El fármaco fue aprobado por primera vez en Suiza en 1984 por Hoffmann-LaRoche, [32] quien lo lanzó al mercado con el nombre de Lariam . [33]
Sin embargo, la FDA no aprobó la mefloquina para uso profiláctico hasta 1989. Esta aprobación se basó principalmente en el cumplimiento, mientras que se pasaron por alto la seguridad y la tolerabilidad. [5] Debido a la vida media muy larga del fármaco, los Centros para el Control de Enfermedades recomendaron originalmente una dosis de mefloquina de 250 mg cada dos semanas; sin embargo, esto provocó una tasa de malaria inaceptablemente alta en los voluntarios del Cuerpo de Paz que participaron en el estudio de aprobación, por lo que se cambió el régimen farmacológico a una vez por semana. [14]
En 1991, Hoffman comercializaba el fármaco a nivel mundial. [33]
En la UNITAF de 1992 , a los soldados canadienses se les recetaba la droga en masa . [34]
En 1994, los profesionales médicos notaron "efectos secundarios psiquiátricos graves observados durante la profilaxis y el tratamiento con mefloquina" y recomendaron que "la ausencia de contraindicaciones y efectos secundarios menores durante un ciclo inicial de mefloquina debe confirmarse antes de prescribir otro ciclo". [35] Otros médicos del Hospital Universitario de Zurich observaron en el caso de "un turista japonés de 47 años, previamente sano" que tenía efectos secundarios neuropsiquiátricos graves debido al fármaco que [36]
Los efectos secundarios neuropsiquiátricos del fármaco antipalúdico mefloquina están bien documentados. Incluyen ansiedad, depresión, alucinaciones, psicosis aguda y convulsiones. La incidencia de estos efectos secundarios es de 1 en 13.000 con uso profiláctico y de 1 en 250 con uso terapéutico.
El primer ensayo controlado aleatorio en una población mixta se realizó en 2001. La profilaxis con mefloquina se comparó con la profilaxis con atovacuona-proguanil . Aproximadamente el 67% de los participantes en el grupo de mefloquina informaron un evento adverso mayor o igual, frente al 71% en el grupo de atovacuona-proguanil. En el grupo de mefloquina, el 5% de los usuarios informaron eventos graves que requirieron atención médica, frente al 1,2% en el grupo de atovacuona-proguanil. [5] [37]
En agosto de 2009, Roche dejó de comercializar Lariam en Estados Unidos. [38]
El soldado retirado Johnny Mercer , quien más tarde fue nombrado Ministro de Asuntos de Veteranos por Boris Johnson , dijo en 2015 que había recibido "una carta aproximadamente una o dos veces por semana" sobre los efectos nocivos de la droga. [39] En julio de 2016, Roche retiró esta marca del mercado en Irlanda. [38]
En 2006, el ejército australiano consideró la mefloquina como "una droga de tercera línea" alternativa, y durante los cinco años transcurridos desde 2011 sólo a 25 soldados se les había recetado la droga, y sólo en casos de intolerancia a otras alternativas. [38] Entre 2001 y 2012, 16.000 soldados canadienses enviados a Afganistán recibieron la droga como medida preventiva. [38] En 2013, el ejército de EE. UU. prohibió el uso de mefloquina por parte de sus fuerzas especiales, como los Boinas Verdes . [38] En otoño de 2016, el ejército del Reino Unido hizo lo mismo con sus pares australianos después de que una investigación parlamentaria sobre el asunto revelara que puede causar efectos secundarios permanentes y daño cerebral. [38]
A principios de diciembre de 2016, el Ministerio de Defensa alemán eliminó la mefloquina de la lista de medicamentos que proporcionaría a sus soldados. [38]
En otoño de 2016, el cirujano general canadiense, el general de brigada Hugh Colin MacKay, dijo a un comité parlamentario que la ciencia errónea respaldaba la afirmación de que el fármaco tiene efectos secundarios nocivos indelebles. Una experta de Health Canada llamada Barbara Raymond dijo al mismo comité que las pruebas que había leído no respaldaban la conclusión de que había efectos secundarios indelebles. [38] Los soldados canadienses que tomaron mefloquina cuando fueron desplegados en el extranjero han afirmado que han quedado con problemas de salud mental continuos. [40]
En 2020, el Ministerio de Defensa del Reino Unido (MoD) admitió un incumplimiento de sus obligaciones con respecto al uso de mefloquina. [41] al reconocer numerosos casos de falta de evaluación de los riesgos y advertencia sobre los posibles efectos secundarios del fármaco.
En junio de 2010, apareció el primer informe de caso de una leucoencefalopatía multifocal progresiva tratada con éxito con mefloquina. La mefloquina también puede actuar contra el virus JC . La administración de mefloquina pareció eliminar el virus del cuerpo del paciente y evitó un mayor deterioro neurológico. [42]
La mefloquina altera la transmisión sináptica colinérgica a través de acciones postsinápticas [43] y presinápticas. [44] La acción postsináptica para inhibir la acetilcolinesterasa cambia la transmisión a través de las sinapsis en el cerebro. [45]
