" La anemia de células falciformes, una enfermedad molecular " es un artículo científico de 1949 de Linus Pauling , Harvey A. Itano , Seymour J. Singer e Ibert C. Wells que estableció que la anemia de células falciformes es una enfermedad genética en la que los individuos afectados tienen una forma diferente de la metaloproteína hemoglobina en su sangre. El artículo, publicado en la edición del 25 de noviembre de 1949 de Science , informa sobre una diferencia en la movilidad electroforética entre la hemoglobina de individuos sanos y aquellos con anemia de células falciformes, y aquellos con rasgo de células falciformes tienen una mezcla de los dos tipos. El artículo sugiere que la diferencia en la movilidad electroforética se debe probablemente a un número diferente de residuos de aminoácidos ionizables en la porción proteica de la hemoglobina (lo que fue confirmado en 1956 por Vernon Ingram ), y que este cambio en la estructura molecular es responsable del proceso de drepanocitosis. También se informa sobre la base genética de la enfermedad, en consonancia con el estudio genealógico simultáneo de James V. Neel : aquellos con anemia de células falciformes son homocigotos para el gen de la enfermedad, mientras que los individuos heterocigotos presentan la condición generalmente asintomática del rasgo de células falciformes. [1]
El artículo introdujo el concepto de "enfermedad molecular" y se considera un impulso importante para el desarrollo de la medicina molecular . El artículo ayudó a establecer que los genes controlan no sólo la presencia o ausencia de enzimas (como la genética había demostrado a principios de la década de 1940), sino también la estructura específica de las moléculas de proteínas. [2] También fue un triunfo importante en los esfuerzos de Pauling y otros para aplicar los instrumentos y métodos de las ciencias físicas a la biología, y Pauling lo utilizó para promover dicha investigación y atraer financiación. [3]
Linus Pauling fue un destacado químico físico del Instituto Tecnológico de California (un punto focal principal de los esfuerzos de Warren Weaver para promover lo que él llamó "biología molecular" a través de subvenciones de la Fundación Rockefeller ). A mediados de la década de 1930, Pauling dirigió su atención a la naturaleza física y química de la hemoglobina. En 1946, le encargó al estudiante de posgrado Harvey Itano (que previamente había recibido formación como médico) la tarea de encontrar diferencias en la hemoglobina que pudieran explicar la anemia falciforme. Después de no encontrar ninguna diferencia en tamaño, peso o titulación ácido-base (a pesar de los instrumentos avanzados disponibles en Caltech), Itano descubrió que el oxígeno podía inhibir el proceso de formación de células falciformes mientras que varios agentes reductores podían acelerarlo; esta fue la base de la primera publicación de Pauling e Itano sobre la enfermedad. Itano también descubrió que la porción globina de la hemoglobina falciforme tenía una diferencia apenas detectable en la carga eléctrica. [4]
Para medir esta diferencia eléctrica con precisión, Pauling asignó al estudiante de posgrado John Singer para que trabajara con Itano y otro investigador médico, Ibert C. Wells, antes de que Pauling se marchara a principios de 1948 para una cátedra invitada en Inglaterra. Utilizando un "Aparato Tiselius" para realizar una electroforesis de límite libre , los tres investigadores de Pauling pudieron estimar que las moléculas de hemoglobina falciforme tenían aproximadamente tres cargas positivas más que la hemoglobina normal. [3] [4] También estimaron que la sangre de aquellos con rasgo falciforme era una mezcla de 60 por ciento de hemoglobina normal y 40 por ciento de hemoglobina falciforme. [1] Cerca del final del proyecto, se enteraron de los resultados paralelos del genetista James V. Neel, quien demostró el patrón de herencia de la enfermedad mediante métodos genéticos tradicionales; tanto el trabajo de Neel como el del grupo de Pauling se publicaron en el mismo número de Science . [3]
Tras el artículo de 1949, Itano dejó el laboratorio de Pauling para trabajar con Neel; en los años siguientes, Itano y Neel utilizaron la electroforesis para identificar una serie de otras variantes de la hemoglobina humana, incluidas algunas asociadas con otras enfermedades. En Caltech, una comparación del contenido de aminoácidos de las hemoglobinas normales y falciformes mostró que existían varias diferencias en la composición química, pero no explicó la diferencia en la carga eléctrica que hizo posible la separación electroforética. La causa de esta diferencia se señaló en 1956 y 1957, cuando Vernon Ingram utilizó la huella proteica (una combinación de electroforesis y cromatografía ) para demostrar que la diferencia clave entre las hemoglobinas normales y las hemoglobinas falciformes era una única diferencia en una cadena de la proteína: un residuo de ácido glutámico en la hemoglobina normal en lugar de un residuo de valina en la hemoglobina falciforme. [5]
El concepto de enfermedad molecular propuesto en el artículo de 1949 también se convirtió en la base de la visión de la evolución de Linus Pauling. En la década de 1960, cuando ya se había demostrado que el rasgo de la anemia falciforme confiere resistencia a la malaria y, por lo tanto, el gen tenía efectos tanto positivos como negativos y demostraba una ventaja heterocigótica , Pauling sugirió que las enfermedades moleculares eran en realidad la base del cambio evolutivo. [6] También abogó por políticas eugenésicas , como marcar a todos los portadores del rasgo de la anemia falciforme y otros genes de enfermedades moleculares, para reducir el número de niños que nacen con enfermedades genéticas. [7]
