La evolución adaptativa resulta de la propagación de mutaciones ventajosas a través de la selección positiva . Esta es la síntesis moderna del proceso que Darwin y Wallace identificaron originalmente como el mecanismo de la evolución. Sin embargo, en el último medio siglo, ha habido un debate considerable sobre si los cambios evolutivos a nivel molecular están impulsados en gran medida por la selección natural o la deriva genética aleatoria. No es sorprendente que las fuerzas que impulsan los cambios evolutivos en el linaje de nuestra propia especie hayan sido de particular interés. Cuantificar la evolución adaptativa en el genoma humano proporciona información sobre nuestra propia historia evolutiva y ayuda a resolver este debate neutralista-seleccionista . Identificar regiones específicas del genoma humano que muestran evidencia de evolución adaptativa nos ayuda a encontrar genes funcionalmente significativos , incluidos genes importantes para la salud humana, como los asociados con las enfermedades.
Los métodos utilizados para identificar la evolución adaptativa suelen estar diseñados para poner a prueba la hipótesis nula de evolución neutral , que, si se rechaza, proporciona evidencia de evolución adaptativa. Estas pruebas se pueden dividir en dos categorías generales.
En primer lugar, existen métodos que utilizan un enfoque comparativo para buscar evidencia de mutaciones que alteran la función. La prueba de razón de tasas dN/dS estima ω, las tasas a las que ocurren sustituciones de nucleótidos no sinónimas ('dN') y sinónimas ('dS') (las sustituciones de nucleótidos 'sinónimas' no conducen a un cambio en el aminoácido codificante, mientras que las 'no sinónimas' sí). En este modelo, la evolución neutral se considera la hipótesis nula , en la que dN y dS se equilibran aproximadamente de modo que ω ≈ 1. Las dos hipótesis alternativas son una ausencia relativa de sustituciones no sinónimas (dN < dS; ω < 1), lo que sugiere que el efecto sobre la aptitud ('efecto de aptitud' o ' presión de selección ') de tales mutaciones es negativo ( la selección purificadora ha operado a lo largo del tiempo); o un exceso relativo de sustituciones no sinónimas (dN > dS; ω > 1), lo que indica un efecto positivo sobre la aptitud, es decir, una selección diversificada (Yang y Bielawski 2000).
La prueba de McDonald-Kreitman (MK) cuantifica la cantidad de evolución adaptativa que ocurre estimando la proporción de sustituciones no sinónimas que son adaptativas, denominada α (McDonald y Kreitman 1991, Eyre-Walker 2006). α se calcula como: α = 1-(dspn/dnps), donde dn y ds son como arriba, y pn y ps son el número de polimorfismos no sinónimos (efecto de aptitud asumido neutral o perjudicial) y sinónimos (efecto de aptitud asumido neutral) respectivamente (Eyre-Walker 2006).
Tenga en cuenta que ambas pruebas se presentan aquí en formas básicas y que normalmente se modifican considerablemente para tener en cuenta otros factores, como el efecto de mutaciones ligeramente perjudiciales.
Los otros métodos para detectar la evolución adaptativa utilizan enfoques de todo el genoma, a menudo para buscar evidencia de barridos selectivos. La evidencia de barridos selectivos completos se muestra por una disminución en la diversidad genética, y se puede inferir de la comparación de los patrones del Espectro de Frecuencia de Sitio (SFS, es decir, la distribución de frecuencia de alelos) obtenido con el SFS esperado bajo un modelo neutral (Willamson et al. 2007). Los barridos selectivos parciales proporcionan evidencia de la evolución adaptativa más reciente, y los métodos identifican la evolución adaptativa mediante la búsqueda de regiones con una alta proporción de alelos derivados (Sabeti et al. 2006).
El examen de los patrones de desequilibrio de ligamiento (LD) puede localizar indicios de evolución adaptativa (Hawks et al. 2007, Voight et al. 2006). Las pruebas de LD funcionan según el principio básico de que, suponiendo que las tasas de recombinación sean iguales, el LD aumentará con el aumento de la selección natural . Estos métodos genómicos también se pueden aplicar para buscar evolución adaptativa en ADN no codificante, donde los sitios supuestamente neutrales son difíciles de identificar (Ponting y Lunter 2006).
Otro método reciente utilizado para detectar la selección en secuencias no codificantes examina inserciones y deleciones (indels), en lugar de mutaciones puntuales (Lunter et al. 2006), aunque el método sólo se ha aplicado para examinar patrones de selección negativa.
Muchos estudios diferentes han intentado cuantificar la cantidad de evolución adaptativa en el genoma humano , la gran mayoría utilizando los enfoques comparativos delineados anteriormente. Aunque existen discrepancias entre los estudios, generalmente hay relativamente poca evidencia de evolución adaptativa en el ADN codificador de proteínas , con estimaciones de evolución adaptativa a menudo cercanas al 0% (ver Tabla 1). La excepción más obvia a esto es la estimación del 35% de α (Fay et al. 2001). Este estudio comparativamente temprano utilizó relativamente pocos loci (menos de 200) para su estimación, y los datos de polimorfismo y divergencia utilizados se obtuvieron de diferentes genes, los cuales pueden haber llevado a una sobreestimación de α. La siguiente estimación más alta es el valor del 20% de α (Zhang y Li 2005). Sin embargo, la prueba MK utilizada en este estudio fue lo suficientemente débil como para que los autores afirmen que este valor de α no es estadísticamente significativamente diferente del 0%. Nielsen et al. La estimación de (2005a) de que el 9,8% de los genes han experimentado una evolución adaptativa también tiene un gran margen de error asociado, y su estimación se reduce drásticamente al 0,4% cuando estipula que el grado de certeza de que ha habido una evolución adaptativa debe ser del 95% o más.
Esto plantea una cuestión importante, y es que muchas de estas pruebas de evolución adaptativa son muy débiles. Por lo tanto, el hecho de que muchas estimaciones sean de 0% (o muy cercanas a él) no descarta la ocurrencia de cualquier evolución adaptativa en el genoma humano, sino que simplemente muestra que la selección positiva no es lo suficientemente frecuente como para ser detectada por las pruebas. De hecho, el estudio más reciente mencionado afirma que las variables de confusión, como los cambios demográficos, significan que el valor real de α puede ser tan alto como 40% (Eyre-Walker y Keightley 2009). Otro estudio reciente, que utiliza una metodología relativamente sólida, estima α en 10-20% Boyko et al. (2008). Claramente, el debate sobre la cantidad de evolución adaptativa que ocurre en el ADN codificante humano aún no está resuelto.
Incluso si las estimaciones bajas de α son precisas, una pequeña proporción de sustituciones que evolucionan de manera adaptativa aún pueden equivaler a una cantidad considerable de ADN codificante. Muchos autores, cuyos estudios tienen estimaciones pequeñas de la cantidad de evolución adaptativa en el ADN codificante, aceptan no obstante que ha habido cierta evolución adaptativa en este ADN, porque estos estudios identifican regiones específicas dentro del genoma humano que han estado evolucionando de manera adaptativa (por ejemplo, Bakewell et al. (2007)). Más genes sufrieron selección positiva en la evolución del chimpancé que en la del ser humano.
Las estimaciones generalmente bajas de evolución adaptativa en el ADN codificante humano pueden contrastarse con las de otras especies. Bakewell et al. (2007) encontraron más evidencia de evolución adaptativa en chimpancés que en humanos, con un 1,7% de genes de chimpancés que mostraban evidencia de evolución adaptativa (en comparación con la estimación del 1,1% para los humanos; ver Tabla 1). Comparando a los humanos con animales más distantes, una estimación temprana para α en especies de Drosophila fue del 45% (Smith y Eyre-Walker 2002), y estimaciones posteriores concuerdan en gran medida con esto (Eyre-Walker 2006). Las bacterias y los virus generalmente muestran incluso más evidencia de evolución adaptativa; la investigación muestra valores de α en un rango de 50-85%, dependiendo de la especie examinada (Eyre-Walker 2006). En general, parece haber una correlación positiva entre el tamaño (efectivo) de la población de la especie y la cantidad de evolución adaptativa que ocurre en las regiones de ADN codificante. Esto puede deberse a que la deriva genética aleatoria se vuelve menos poderosa para alterar las frecuencias de los alelos , en comparación con la selección natural, a medida que aumenta el tamaño de la población.
Las estimaciones de la cantidad de evolución adaptativa en el ADN no codificante son generalmente muy bajas, aunque se han realizado menos estudios sobre el ADN no codificante. Sin embargo, al igual que con el ADN codificante, los métodos que se utilizan actualmente son relativamente débiles. Ponting y Lunter (2006) especulan que las subestimaciones pueden ser incluso más severas en el ADN no codificante, porque el ADN no codificante puede atravesar períodos de funcionalidad (y evolución adaptativa), seguidos de períodos de neutralidad. Si esto es cierto, los métodos actuales para detectar la evolución adaptativa son inadecuados para dar cuenta de tales patrones. Además, incluso si las estimaciones bajas de la cantidad de evolución adaptativa son correctas, esto todavía puede equivaler a una gran cantidad de ADN no codificante que evoluciona de manera adaptativa, ya que el ADN no codificante constituye aproximadamente el 98% del ADN en el genoma humano. Por ejemplo, Ponting y Lunter (2006) detectan un modesto 0,03% de ADN no codificante que muestra evidencia de evolución adaptativa, pero esto todavía equivale a aproximadamente 1 Mb de ADN que evoluciona de manera adaptativa. Cuando hay evidencia de evolución adaptativa (lo que implica funcionalidad) en el ADN no codificante, generalmente se piensa que estas regiones están involucradas en la regulación de las secuencias codificantes de proteínas.
Al igual que en el caso de los seres humanos, se han realizado menos estudios para buscar la evolución adaptativa en regiones no codificantes de otros organismos. Sin embargo, en los estudios realizados en Drosophila, parece haber grandes cantidades de ADN no codificante que evoluciona de forma adaptativa. Andolfatto (2005) estimó que la evolución adaptativa se ha producido en el 60% de las porciones maduras no traducidas de los ARNm y en el 20% de las regiones intrónicas e intergénicas. Si esto es cierto, implicaría que gran parte del ADN no codificante podría tener una importancia funcional mayor que el ADN codificante, lo que alteraría drásticamente la opinión consensuada. Sin embargo, esto aún dejaría sin respuesta qué función desempeña todo este ADN no codificante, ya que la actividad reguladora observada hasta ahora se da en solo una pequeña proporción de la cantidad total de ADN no codificante. En última instancia, es necesario reunir mucha más evidencia para corroborar este punto de vista.
Varios estudios recientes han comparado la cantidad de evolución adaptativa que ocurre entre diferentes poblaciones dentro de la especie humana. Williamson et al. (2007) encontraron más evidencia de evolución adaptativa en poblaciones europeas y asiáticas que en poblaciones afroamericanas. Suponiendo que los afroamericanos son representativos de los africanos, estos resultados tienen sentido intuitivamente, porque los humanos se dispersaron fuera de África hace aproximadamente 50.000 años (según la hipótesis de consenso de los orígenes humanos fuera de África (Klein 2009)), y estos humanos se habrían adaptado a los nuevos entornos que encontraron. Por el contrario, las poblaciones africanas permanecieron en un entorno similar durante las siguientes decenas de miles de años y, por lo tanto, probablemente estaban más cerca de su pico de adaptación al medio ambiente. Sin embargo, Voight et al. (2006) encontraron evidencia de más evolución adaptativa en africanos que en no africanos (poblaciones de Asia oriental y europeas examinadas), y Boyko et al. (2008) no encontraron diferencias significativas en la cantidad de evolución adaptativa que ocurre entre diferentes poblaciones humanas. Por lo tanto, la evidencia obtenida hasta ahora no es concluyente en cuanto a hasta qué punto las diferentes poblaciones humanas han experimentado diferentes grados de evolución adaptativa.
A menudo se ha asumido que la tasa de evolución adaptativa en el genoma humano es constante a lo largo del tiempo. Por ejemplo, la estimación del 35% para α calculada por Fay et al. (2001) los llevó a concluir que hubo una sustitución adaptativa en el linaje humano cada 200 años desde la divergencia humana de los monos del viejo mundo . Sin embargo, incluso si el valor original de α es preciso para un período de tiempo particular, esta extrapolación sigue siendo inválida. Esto se debe a que ha habido una gran aceleración en la cantidad de selección positiva en el linaje humano durante los últimos 40.000 años, en términos de la cantidad de genes que han experimentado una evolución adaptativa (Hawks et al. 2007). Esto concuerda con predicciones teóricas simples, porque el tamaño de la población humana se ha expandido drásticamente en los últimos 40.000 años, y con más personas, debería haber más sustituciones adaptativas. Hawks et al. (2007) sostienen que los cambios demográficos (en particular la expansión poblacional) pueden facilitar en gran medida la evolución adaptativa, un argumento que corrobora en cierta medida la correlación positiva inferida entre el tamaño de la población y la cantidad de evolución adaptativa que ocurre mencionada anteriormente.
Se ha sugerido que la evolución cultural puede haber reemplazado a la evolución genética y, por lo tanto, haber ralentizado el ritmo de la evolución adaptativa durante los últimos 10.000 años. Sin embargo, es posible que la evolución cultural pudiera, en realidad, aumentar la adaptación genética. La evolución cultural ha aumentado enormemente la comunicación y el contacto entre diferentes poblaciones, y esto proporciona oportunidades mucho mayores para la mezcla genética entre las diferentes poblaciones (Hawks et al. 2007). Sin embargo, fenómenos culturales recientes, como la medicina moderna y la menor variación en el tamaño de las familias modernas, pueden reducir la adaptación genética a medida que se relaja la selección natural, anulando el mayor potencial de adaptación debido a una mayor mezcla genética.
Los estudios no suelen intentar cuantificar la fuerza media de la selección que propaga mutaciones ventajosas en el genoma humano. Muchos modelos hacen suposiciones sobre la fuerza de la selección, y algunas de las discrepancias entre las estimaciones de la cantidad de evolución adaptativa que se produce se han atribuido al uso de tales suposiciones diferentes (Eyre-Walker 2006). La forma de estimar con precisión la fuerza media de la selección positiva que actúa sobre el genoma humano es infiriendo la distribución de los efectos de aptitud (DFE) de nuevas mutaciones ventajosas en el genoma humano, pero esta DFE es difícil de inferir porque las nuevas mutaciones ventajosas son muy raras (Boyko et al. 2008). La DFE puede tener una forma exponencial en una población adaptada (Eyre-Walker y Keightley 2007). Sin embargo, se necesita más investigación para producir estimaciones más precisas de la fuerza media de la selección positiva en humanos, lo que a su vez mejorará las estimaciones de la cantidad de evolución adaptativa que se produce en el genoma humano (Boyko et al. 2008).
Un número considerable de estudios han utilizado métodos genómicos para identificar genes humanos específicos que muestran evidencia de evolución adaptativa. La Tabla 2 ofrece ejemplos seleccionados de dichos genes para cada tipo de gen analizado, pero no proporciona una lista exhaustiva de los genes humanos que muestran evidencia de evolución adaptativa. A continuación se enumeran algunos de los tipos de genes que muestran evidencia sólida de evolución adaptativa en el genoma humano.
Bakewell et al. (2007) descubrieron que una proporción relativamente grande (9,7%) de genes seleccionados positivamente estaban asociados con enfermedades. Esto puede deberse a que las enfermedades pueden ser adaptativas en algunos contextos. Por ejemplo, la esquizofrenia se ha relacionado con una mayor creatividad (Crespi et al. 2007), tal vez un rasgo útil para obtener alimentos o atraer parejas en el Paleolítico . Alternativamente, las mutaciones adaptativas pueden ser las que reducen la posibilidad de que surjan enfermedades debido a otras mutaciones. Sin embargo, esta segunda explicación parece poco probable, porque la tasa de mutación en el genoma humano es bastante baja, por lo que la selección sería relativamente débil.
En el estudio de Nielsen et al. (2005a), se observaron pruebas sólidas de evolución adaptativa en 417 genes implicados en el sistema inmunitario. Esto se debe probablemente a que los genes inmunitarios pueden participar en una carrera armamentista evolutiva con bacterias y virus (Daugherty y Malik, 2012; Van der Lee et al., 2017). Estos patógenos evolucionan muy rápidamente, por lo que las presiones de selección cambian rápidamente, lo que brinda más oportunidades para la evolución adaptativa.
En el estudio de Nielsen et al. (2005a), se observaron 247 genes en los testículos que mostraban evidencia de evolución adaptativa. Esto podría deberse en parte al antagonismo sexual. La competencia entre machos y hembras podría facilitar una carrera armamentística de evolución adaptativa. Sin embargo, en esta situación se esperaría encontrar evidencia de evolución adaptativa también en los órganos sexuales femeninos, pero hay menos evidencia de esto. La competencia entre los espermatozoides es otra posible explicación. La competencia entre los espermatozoides es fuerte y estos pueden mejorar sus posibilidades de fecundar el óvulo femenino de diversas maneras, incluyendo el aumento de su velocidad, resistencia o respuesta a los quimioatrayentes (Swanson y Vacquier 2002).
Los genes implicados en la detección de olores muestran una fuerte evidencia de evolución adaptativa (Voight et al. 2006), probablemente debido al hecho de que los olores que perciben los humanos han cambiado recientemente en su historia evolutiva (Williamson et al. 2007). El sentido del olfato de los humanos ha desempeñado un papel importante en la determinación de la seguridad de las fuentes de alimentos.
Los genes implicados en el metabolismo de la lactosa muestran evidencias particularmente sólidas de evolución adaptativa entre los genes implicados en la nutrición. Una mutación vinculada a la persistencia de la lactasa muestra evidencias muy sólidas de evolución adaptativa en poblaciones europeas y americanas (Williamson et al. 2007), poblaciones en las que la ganadería lechera ha sido históricamente importante.
Los genes de pigmentación muestran evidencias particularmente sólidas de evolución adaptativa en poblaciones no africanas (Williamson et al. 2007). Es probable que esto se deba a que los humanos que abandonaron África hace aproximadamente 50.000 años ingresaron a climas menos soleados y, por lo tanto, se vieron sometidos a nuevas presiones selectivas para obtener suficiente vitamina D de la luz solar debilitada.
Existen algunas evidencias de evolución adaptativa en genes vinculados al desarrollo cerebral, pero algunos de estos genes suelen estar asociados con enfermedades, como por ejemplo la microcefalia (véase la Tabla 2). Sin embargo, existe un interés particular en la búsqueda de la evolución adaptativa en los genes cerebrales, a pesar de las cuestiones éticas que rodean a dicha investigación. Si se descubriera más evolución adaptativa en los genes cerebrales de una población humana que de otra, entonces esta información podría interpretarse como una muestra de mayor inteligencia en la población que evolucionó de manera más adaptativa.
Otros tipos de genes que muestran evidencia considerable de evolución adaptativa (pero generalmente menos evidencia que los tipos discutidos) incluyen: genes en el cromosoma X , genes del sistema nervioso, genes involucrados en la apoptosis , genes que codifican rasgos esqueléticos y posiblemente genes asociados con el habla (Nielsen et al. 2005a, Williamson et al. 2007, Voight et al. 2006, Krause et al. 2007).
Como se ha señalado anteriormente, muchas de las pruebas que se utilizan para detectar la evolución adaptativa tienen un grado muy elevado de incertidumbre en torno a sus estimaciones. Si bien se aplican muchas modificaciones diferentes a las pruebas individuales para superar los problemas asociados, hay dos tipos de variables de confusión que son particularmente importantes para dificultar la detección precisa de la evolución adaptativa: los cambios demográficos y la conversión genética sesgada.
Los cambios demográficos son particularmente problemáticos y pueden sesgar gravemente las estimaciones de la evolución adaptativa. El linaje humano ha sufrido rápidas contracciones y expansiones del tamaño de la población a lo largo de su historia evolutiva, y estos eventos cambiarán muchas de las características que se consideran características de la evolución adaptativa (Nielsen et al. 2007). Se ha demostrado mediante simulaciones que algunos métodos genómicos son relativamente robustos a los cambios demográficos (por ejemplo, Willamson et al. 2007). Sin embargo, ninguna prueba es completamente robusta a los cambios demográficos, y recientemente se han descubierto nuevos fenómenos genéticos vinculados a los cambios demográficos. Esto incluye el concepto de "mutaciones surfeantes", donde las nuevas mutaciones pueden propagarse con una expansión de la población (Klopfstein et al. 2006).
Un fenómeno que podría alterar gravemente la forma en que buscamos señales de evolución adaptativa es la conversión génica sesgada (BGC) (Galtier y Duret 2007). La recombinación meiótica entre cromosomas homólogos que son heterocigotos en un locus particular puede producir un desajuste de ADN. Los mecanismos de reparación del ADN están sesgados hacia la reparación de un desajuste con el par de bases CG. Esto hará que las frecuencias de los alelos cambien, dejando una señal de evolución no neutral (Galtier et al. 2001). El exceso de mutaciones de AT a GC en regiones genómicas humanas con altas tasas de sustitución (regiones aceleradas humanas, HAR) implica que la BGC ha ocurrido con frecuencia en el genoma humano (Pollard et al. 2006, Galtier y Duret 2007). Inicialmente, se postuló que la BGC podría haber sido adaptativa (Galtier et al. 2001), pero observaciones más recientes han hecho que esto parezca poco probable. En primer lugar, algunas HAR no muestran signos sustanciales de barridos selectivos a su alrededor. En segundo lugar, las HAR tienden a estar presentes en regiones con altas tasas de recombinación (Pollard et al. 2006). De hecho, la BGC podría dar lugar a HAR que contengan una alta frecuencia de mutaciones deletéreas (Galtier y Duret 2007). Sin embargo, es poco probable que las HAR sean generalmente maladaptativas, porque los propios mecanismos de reparación del ADN estarían sujetos a una fuerte selección si propagaran mutaciones deletéreas. De cualquier manera, la BGC debería investigarse más a fondo, porque puede forzar una alteración radical de los métodos que prueban la presencia de evolución adaptativa.
(formato de tabla y algunos datos mostrados como en la Tabla 1 de Eyre-Walker (2006))
