Los abridores de canales de cloruro se refieren a una categoría específica de fármacos diseñados para modular los canales de cloruro en el cuerpo humano. Los canales de cloruro son canales selectivos de aniones que participan en una amplia variedad de funciones y procesos fisiológicos, como la regulación de la neuroexcitación, el transporte de sal transepitelial y la contracción del músculo liso. [1] Debido a su distribución en todo el cuerpo, su diversidad, funcionalidad y patología asociada, los canales de cloruro [2] representan un objetivo ideal para el desarrollo de fármacos moduladores de canales, como los abridores de canales de cloruro.
Los moduladores de los canales de cloruro incluyen abridores de canales de cloruro y bloqueadores de canales de cloruro, los cuales modulan el transporte de iones de cloruro a través de canales de cloruro. [3] Los abridores de canales de cloruro funcionan específicamente ya sea previniendo el cierre de los canales de cloruro o promoviendo su apertura, ayudando así a facilitar el movimiento de iones de cloruro hacia una célula.
En general, las mutaciones en varios canales de cloruro en todo el cuerpo humano pueden dar lugar a muchas patologías, como degeneración macular , miotonía , fibrosis quística e hiperekplexia . [3] Se han propuesto abridores de canales de cloruro para tratar una variedad de tales patologías , incluida la fibrosis quística, un trastorno genético en el que un defecto en la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística afecta el transporte de iones de cloruro a través de las células epiteliales. [4]
Los canales de cloruro siguen siendo un objetivo poco explorado para el desarrollo de fármacos a pesar de su importancia biológica, debido a diversos problemas asociados con el desarrollo de fármacos exitosos para los canales de cloruro. Como resultado, el desarrollo de moduladores de los canales de cloruro, como los fármacos que abren los canales de cloruro, ha sido limitado. La relativa complejidad estructural de los canales de cloruro, sus variados papeles en los procesos biológicos y los problemas asociados con el desarrollo de fármacos con alta especificidad enfatizan la necesidad de una mayor investigación en esta área.
Los canales iónicos son proteínas formadoras de poros que ayudan a facilitar el transporte de iones a través de las membranas, típicamente membranas plasmáticas o las membranas de los orgánulos dentro de las células [5] [14]. Se consideran el segundo objetivo farmacológico más importante para los fármacos existentes, después de los receptores acoplados a proteína G. [ 5] Existe una amplia variedad de canales iónicos, y generalmente se caracterizan por su mecanismo de activación, como canales activados por ligando o canales activados por voltaje, y el ion que se transporta, como iones de sodio (Na), potasio (K) o cloruro (Cl). [5]
Existen varios canales de transporte intracelular diferentes, con distintas funciones, en todo el cuerpo humano para facilitar el mantenimiento y la conservación rutinaria. [6] Dichos canales de transporte, incluidos los canales controlados por ligando y los controlados por voltaje, regulan la absorción de estimulantes químicos que desencadenan la función neuronal. [7] El cloruro (Cl-), el anión más abundante en el cuerpo humano, [6] [7] así como el sodio (Na+) y el potasio (K+), determinan el potencial electroquímico a través de una célula. [6] La diferencia en la concentración de cloruro determina si una célula despolarizará o hiperpolarizará la membrana plasmática , lo que dará como resultado una respuesta neuronal. [6] Los canales de cloruro son un tipo de canal iónico controlado por voltaje y son responsables de regular el transporte de iones de cloruro y, por lo tanto, la excitación o inhibición neuronal. [7]
Los canales de cloruro están presentes en todo el cuerpo y tienen papeles importantes en muchos procesos fisiológicos. Algunas funciones de los canales de cloruro incluyen la homeostasis iónica, la regulación del volumen celular y la modulación de la excitabilidad eléctrica. [8] En el sistema nervioso central (SNC), los canales de cloruro son responsables tanto de la modulación directa de la actividad neuronal como del control indirecto de las funciones neuronales a través de la liberación de gliotransmisores por los astrocitos mediante la activación de aniones orgánicos como el GABA . [7] Los canales de cloruro también participan en la apoptosis celular causada por el estrés del retículo endoplasmático (RE), además de sus funciones en la modulación del potencial de membrana y la activación de aniones. [7] El estrés del RE desempeña un papel notable en los trastornos neurológicos como el Alzheimer (EA).
Los iones de cloruro estimulan la apertura de los canales de cloruro, por lo que el transporte activo y eficiente de iones de cloruro es crucial para la función neuronal. El cloruro se transporta a través de las membranas celulares necesarias a través de proteínas transportadoras de cloruro. [7] La función de estas proteínas es crucial para la patología neuronal apropiada y la disfunción de estas proteínas es característica de enfermedades y trastornos como la epilepsia y el autismo . [7]
Aunque las opiniones varían entre los expertos con respecto a la clasificación de los diferentes canales de cloruro, generalmente se pueden clasificar en 4 familias de canales de cloruro que se han identificado, con las notables excepciones de los receptores de GABA y glicina controlados por ligando: proteínas del canal ClC, canales CFTR (regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística), canales de cloruro activados por calcio y canales selectivos de aniones dependientes de voltaje. [9] Los grupos se asignan por propiedades moleculares y variación en los estímulos de activación. Las proteínas del canal CLC, que se expresan en las membranas celulares, orgánulos y vesículas , son de particular interés para el desarrollo de abridores de canales de cloruro debido a su regulación del transporte de iones de cloruro y gradientes para muchas funciones celulares. [7]
Las proteínas del canal ClC, descubiertas en la década de 1990, se encuentran en el plasma y en las membranas intracelulares de las células. [10] Expresadas como canales aniónicos o intercambiadores de aniones/proteínas, estas proteínas pueden unirse para formar dímeros homoméricos o heteroméricos. [10] [6] Estas proteínas tienen vías individuales y opciones de vías avanzadas cuando se incorporan a un dímero. Las funciones biológicas específicas del canal y del intercambiador varían según el tipo de organismo. La proteína del canal ClC-1, el primer miembro identificado de esta familia de proteínas, suscitó un interés científico extraordinario cuando se descubrió que poseía dos puertas o canales que funcionaban independientemente uno del otro. [11] Esta estructura denominada de “doble cañón” plantea tanto un potencial para una nueva comprensión como para un diseño de fármacos muy complejo que utilice la sorprendente estructura de la proteína ClC-1. [7]
El regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) es un canal de cloruro epitelial dependiente de la fosforilación ubicado principalmente dentro de la membrana apical de las células epiteliales para controlar la tasa de flujo de iones de cloruro. [12] Por lo tanto, los canales CFTR son fundamentales para determinar el transporte de sal transepitelial, el flujo de fluidos y las concentraciones de iones. Los canales de cloruro CFTR tienen papeles importantes en varios aspectos del cuerpo humano, como en la secreción de fluidos y electrolitos dentro de los intestinos, el páncreas y las glándulas sudoríparas. La estructura del CFTR consta de cinco dominios: dos dominios de unión de nucleótidos, dos dominios que abarcan la membrana y un solo dominio regulador. [12] Cada uno de los dominios tiene una contribución diferente a la función general del canal de cloruro CFTR. Los dominios que abarcan la membrana crean el poro del canal, mientras que la fosforilación del dominio regulador controla la actividad de los canales, y la hidrólisis de ATP de los dominios de unión de nucleótidos modula la activación de los canales. [12] Cuando los canales CFTR funcionan mal, se altera el transporte de iones de cloruro a través de las células epiteliales, lo que afecta la función de varios órganos revestidos por estas células y conduce al trastorno genético fibrosis quística. [12] Como resultado, los canales CFTR también representan un objetivo clave para el desarrollo de agonistas de los canales de cloruro.
La familia de canales de cloruro activados por calcio (CaCC) está presente en una amplia gama de tejidos y participa en varios procesos fisiológicos, incluida la secreción epitelial, la transducción sensorial y la contracción del músculo liso. [13] Los CaCC son activados por iones de calcio citosólicos y moderan el transporte transmembrana de aniones en respuesta a un aumento en la concentración intracelular de iones de calcio. [14] El CaCC más notable está formado por TMEM16A, que está presente en varios tejidos del cuerpo. TMEM16A tiene una variedad de funciones diferentes dentro de los diversos tejidos en los que está presente, como en la secreción de iones de cloruro con los epitelios de las vías respiratorias, lo que lo convierte en un objetivo importante para el desarrollo de medicamentos moduladores de cloruro que tratan la fibrosis quística. [14]
Los canales selectivos de aniones dependientes de voltaje (VDAC), también conocidos como porinas mitocondriales, son canales permeables a una variedad de aniones, cationes y otros metabolitos, incluido el ATP. [15] A potenciales transmembrana más bajos, los canales VDAC son más selectivos para aniones como iones de cloruro, a diferencia de los cationes, pero a potenciales transmembrana más altos, favorecen a los cationes sobre los aniones. [15] Por lo tanto, estos canales de poro grande probablemente desempeñan un papel clave en la regulación del transporte de metabolitos, incluidos los iones de cloruro, dentro y fuera de las mitocondrias, y podrían presentarse potencialmente como un objetivo para los fármacos moduladores de los canales de cloruro. Sin embargo, otros tipos de canales de cloruro probablemente presentarían una opción más viable para el desarrollo de fármacos moduladores de canales como los agonistas de los canales de cloruro.
Los receptores GABAérgicos, que reciben GABA, el neurotransmisor inhibidor más frecuente que se encuentra en el sistema nervioso central de los mamíferos, se pueden dividir en tres subclases: GABA-A, GABA-B y GABA-C. [16] Tanto los receptores GABA-A como GABA-C son canales de cloruro regulados por ligandos ionotrópicos, mientras que el receptor GABA-B es un receptor metabotrópico ligado a la proteína G. [17] Los receptores ionotrópicos GABA-A y GABA-C pueden ser activados por GABA para abrir y permitir la entrada de iones de cloruro negativos en una célula, lo que desempeña un papel importante en el control de la excitabilidad neuronal. Como resultado, tanto los receptores GABA-A como GABA-C, en particular los receptores GABA-A, representan objetivos destacados para el desarrollo de fármacos agonistas de los canales de cloruro.
Los receptores GABA-A son canales aniónicos regulados por GABA que participan en la función de transmisión sináptica inhibitoria rápida a través del SNC de vertebrados [18] [28]. Estos receptores están acoplados a canales de cloruro intrínsecos que se activan para abrirse a través de la unión de GABA, que es un neurotransmisor inhibidor. [11] Cuando se activan, se producirá una inhibición GABAérgica de dos tipos, fásica y tónica. [16] La inhibición fásica mediada por el receptor GABA-A es el resultado de una breve exposición de los receptores GABA-A postsinápticos a altas concentraciones de GABA. Alternativamente, la inhibición tónica mediada por el receptor GABA-A resulta de una activación de los receptores extrasinápticos por bajas concentraciones de GABA ambiental. [16] Entre el 75% y el 90% de la inhibición de GABA-A en el SNC es tónica. [16]
Los receptores GABA-A son parte de la familia de canales iónicos regulados por ligando pentamérico de bucle cis, que incluye múltiples canales regulados por neurotransmisores. [11] Los receptores GABAA se ensamblan a partir de cinco subunidades. Dichas subunidades y variantes de empalme se pueden distinguir como α1-α6, β1-β3, γ1-γ3, δ, ε, π y θ. [16] Se cree que las mutaciones de la subunidad del receptor GABA-A son una causa potencial de muchos trastornos neurológicos y del SNC. Por ejemplo, se cree que los trastornos del sueño relacionados con la epilepsia son causados parcialmente por la activación inadecuada de la subunidad β3 del receptor GABA-A. [16] Varios otros trastornos patológicos del estado de ánimo, incluida la ansiedad y la esquizofrenia, son objetivos terapéuticos importantes para GABA-A. [16] Las terapias GABA-A son una terapia relacionada que potencialmente podría ser tratada o dirigida por medicamentos abridores de canales iónicos de cloruro.
Los canales de cloruro fueron en gran medida ignorados como objetivos de los fármacos durante muchos años y se puso mayor énfasis en los canales controlados por ligando debido a la alta selectividad (fácil selección) de los ligandos en comparación con los iones de cloruro. [7] [11] Fuera del descubrimiento de los receptores GABA-A, los canales de cloruro han permanecido poco estudiados en el mundo de la terapéutica farmacológica. [6] [7] [11] El descubrimiento de los receptores GABA-A ha permitido a la comunidad científica ver que los canales de cloruro podrían tener un vínculo directo con el funcionamiento de las células del sistema nervioso central (SNC). [7] Sin embargo, la falta de una comprensión completa del funcionamiento preciso de los canales de cloruro dificulta la creación de fármacos que puedan modular estos canales con un alto nivel de especificidad.
Los fármacos moduladores de canales, también conocidos como moduladores de canales iónicos, pertenecen a una categoría de fármacos que controlan el funcionamiento de los canales iónicos. Los moduladores de canales pueden actuar como bloqueadores o abridores de estos canales y pueden modularlos directa o indirectamente. La modulación de los canales iónicos es de gran importancia en el desarrollo de fármacos, ya que los moduladores de los canales iónicos se pueden utilizar para tratar una amplia variedad de afecciones médicas, incluidas la diabetes y la hipertensión. [19]
Los canales iónicos son objetivos farmacológicos importantes debido a su importancia en una amplia gama de procesos fisiológicos. [20] Sin embargo, el desarrollo de fármacos moduladores de canales iónicos ha sido históricamente un desafío debido a ciertos factores como la especificidad del objetivo, la complejidad estructural de las proteínas de los canales iónicos, la identificación de los sitios de unión de los fármacos y los métodos de detección de fármacos. Con respecto a la especificidad, como los canales iónicos tienen una variedad de funciones diferentes, la falta de selectividad puede causar efectos secundarios indeseables de los moduladores de canales. [21]
Existen diversos factores que contribuyen a la activación de los canales de cloruro. Algunos de los factores que contribuyen a la activación de los canales de cloruro son la hinchazón celular, el desequilibrio de cloruro, la señalización intracelular de Ca2+, los cambios en el potencial de membrana y los cambios en el pH intracelular, entre otros. [22]
Un ejemplo de un activador común de los canales de cloruro que se utiliza para tratar tanto el estreñimiento causado por el síndrome del intestino irritable (SII) como la fibrosis quística sería la lubiprostona . [23] Este fármaco se absorbe mal tras la administración oral, hasta su metabolización final en el estómago y el intestino delgado (específicamente el yeyuno ). Después de metabolizarse, la lubiprostona utiliza la estimulación de la membrana para estimular selectivamente los canales CLC-2 (canales de cloruro de tipo 2) que conducen a una vía que libera líquidos, aliviando los síntomas. Otro ejemplo sería el fármaco ivermectina , que se une a los receptores de los canales de cloruro regulados por glutamato, lo que hace que se abran y permitan que los iones de cloruro fluyan hacia una célula. [24] [25] La ivermectina se une al dominio transmembrana de los receptores de los canales de cloruro regulados por glutamato, lo que permite una conformación de poro abierto. [24]
El desarrollo de dianas farmacológicas para canales regulados por aniones, como los canales de cloruro, ha quedado rezagado con respecto al desarrollo de canales regulados por cationes debido a los desafíos técnicos relacionados con los métodos de selección de moduladores de canales de cloruro. [19] Como la tecnología utilizada para el desarrollo de dianas farmacológicas para canales regulados por aniones y cationes es en gran medida similar, muchas de las estrategias utilizadas para hacerlo se pueden aplicar de forma intercambiable. Por lo tanto, el principal obstáculo para el desarrollo de fármacos para canales regulados por cloruro es el método de selección. Existe una gran cantidad de toxinas conocidas que son capaces de modular cationes, lo que permite la caracterización molecular de los canales regulados por cationes. [19] Si bien se acepta ampliamente que los canales aniónicos están presentes en todas las células de los mamíferos, ha sido más difícil caracterizarlos. [27]
Las mutaciones del canal de cloruro regulado por cloro han sido un objetivo farmacológico importante, ya que la disfunción de este receptor da lugar a enfermedades musculares comunes, como la hiperplexia e incluso los trastornos depresivos. [3] Uno de esos trastornos musculoesqueléticos que también se ve influenciado por mutaciones en los canales regulados por cloro es la fibrosis quística [28] [5]. Una mutación del canal de cloruro regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) es la mutación más común que causa fibrosis quística y, por lo tanto, ha sido un objetivo lógico para la terapéutica. [28] La mutación específica es una deleción del residuo de aminoácido fenilalanina en la posición 508 (DeltaF508). Una clase de compuestos de cumarina naturales, identificados por los científicos, es capaz de corregir la activación defectuosa del canal de cloruro. [28] El compuesto, que es una hierba medicinal china, se mezcló con un agonista de AMPc (monofosfato de adenosina cíclico) y se expuso a una mutación en cuestión. [28] El DeltaF508-CFTR se activó mediante la mezcla de agonistas de AMPc y cumarina. Al eliminar la cumarina del ensayo, se detuvo la activación del DeltaF508-CFTR. [28] Esta innovación indica que los compuestos de plomo naturales podrían usarse como fármacos abridores de canales de cloruro.
Muchas de las funciones del sistema nervioso central (SNC) dependen en gran medida de la homeostasis de los niveles de iones de cloruro. Si bien los canales de cloruro (CLC) y los transportadores de iones son útiles para regular esta homeostasis, los canales de cloruro proporcionan una respuesta más rápida a los cambios en los niveles moleculares, lo que los hace esenciales para la función del SNC. [7] En particular, los canales CLC-1 y CLC-2 desempeñan papeles esenciales en la función del SNC; su disfunción o mutación puede conducir a trastornos neurológicos. CLC-1 está presente en el hipocampo, el neocórtex frontal y los núcleos del tronco encefálico y el tálamo . Debido a su papel en procesos fisiológicos como la maduración y la excitabilidad de la red neuronal, la manipulación del canal de cloruro se ha relacionado con enfermedades como la epilepsia. [29] Varias compañías han creado fármacos dirigidos a los canales de cloruro con la intención de modular/alterar la función de CLC-1, como la acetazolamida (un fármaco que eleva la conductancia de cloruro, actuando como un abridor de canales de cloruro) y NMD670, un inhibidor de CLC-1. [7] [30] CLC-2 se expresa más comúnmente en el SNC y, por lo tanto, contribuye a una amplia gama de funciones que pueden conducir a estados patológicos si muta. En particular, CLC-2 media las corrientes de cloruro y ayuda con el flujo sanguíneo y la neuroprotección del hipocampo. Los dímeros del canal CLC-2 tienen protoporos que se pueden abrir individualmente o juntos a través de un proceso de compuerta común activado por hiperpolarización. [31] Los fármacos como el omeprazol y la lubistiprona buscan activar los canales CLC-2 en áreas específicas utilizando su capacidad de ser activados por métodos como el cambio de pH extracelular. CLC-2 también se ha relacionado con enfermedades neurológicas como la epilepsia.
Como uno de los trastornos neurológicos más comunes, la epilepsia es un objetivo ventajoso para el tratamiento. [16] Se cree que la epilepsia está asociada con niveles extremadamente altos de calcio , hasta 2-5 veces los niveles fisiológicos normales de calcio. [16] Se han hecho propuestas para utilizar la relación entre iones extracelulares e intracelulares para regular niveles altos y persistentemente altos de calcio cuando sea aplicable. Aunque este enfoque podría, en teoría, ser una solución, la falta de éxito en los estudios dirigidos a los canales de calcio para este propósito expreso han sido abandonados en su mayoría [16] [27]. Por lo tanto, la probabilidad de una mayor inversión en abridores de canales de iones de cloruro en lugar de abridores de canales de iones de calcio es baja sin un descubrimiento o innovación científica significativa.
Las futuras investigaciones sobre fármacos que abren los canales de cloruro probablemente implicarán la traducción completa de la investigación sobre estos fármacos desde el concepto hasta su incorporación a la medicina humana. Si bien los fármacos que abren los canales de cloruro, y los moduladores en general, están ganando terreno como un objetivo de tratamiento prometedor para enfermedades como la fibrosis quística, hay muy pocos tratamientos que hayan progresado más allá de los modelos animales. [32] De hecho, la lubistiprona (nombre comercial: Amitiza) es uno de los únicos usos disponibles comercialmente de los fármacos que abren los canales de cloruro en humanos. [33]
Uno de los principales problemas que impiden el desarrollo no sólo de abridores de canales de cloruro, sino de cualquier modulador de canales dirigido específicamente a los canales de cloruro sería la relativamente escasa comprensión de ciertos aspectos de los propios canales de cloruro. Aunque se dispone de una amplia gama de información sobre la función del canal de cloruro y las funciones fisiológicas, existen lagunas en la literatura actual, como la identificación molecular de los canales de cloruro sensibles al volumen. [3] Las estructuras relativamente intrincadas y complejas de las proteínas del canal de cloruro y el conocimiento algo limitado de ciertos tipos de canales de cloruro crean obstáculos para el desarrollo de moduladores del canal de cloruro. Más notablemente, esta falta de comprensión da como resultado dificultades para desarrollar moduladores del canal de cloruro con un alto nivel de especificidad. Sería necesaria una mayor investigación sobre el funcionamiento y las propiedades de los canales de cloruro para superar esta barrera para el desarrollo de fármacos dirigidos a ellos.
En cuanto a la dirección futura del desarrollo de fármacos abridores de canales de cloruro, es probable que la investigación avance hacia la exploración de aplicaciones fuera del ámbito de la fibrosis quística. Se ha observado que las mutaciones en las proteínas de los canales de cloruro pueden dar lugar a una multitud de enfermedades y trastornos más allá de la fibrosis quística debido a su importancia en varios procesos biológicos. Por ejemplo, los canales de cloruro mutados pueden causar osteoporosis , cálculos renales, trastorno muscular miotonía y más. [34] Debido al diverso conjunto de afecciones que están vinculadas a las proteínas de los canales de cloruro, existe un gran potencial para futuras investigaciones sobre abridores de canales de cloruro para afecciones fuera de la fibrosis quística, como la epilepsia y otras enfermedades neurológicas afectadas por las CLC.
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