Paclitaxel trevatida (códigos de desarrollo NG1005 y GRN1005 ) es un fármaco de quimioterapia experimental que está desarrollando Angiochem Inc, una empresa de biotecnología canadiense. Se han completado los ensayos clínicos de fase II para varias indicaciones y la empresa se está preparando para los ensayos de fase III. [1]
Paclitaxel trevatida es un conjugado de paclitaxel -Angiopep-2. Se han compuesto varios vectores de Angiopep y se diferencian por sus restos anticancerígenos. Luego se ha demostrado que es un posible fármaco para el tratamiento del cáncer que no sólo puede conjugarse con paclitaxel sino también con péptidos, anticuerpos monoclonales, ARNip y muchos otros materiales biológicos. Paclitaxel trevatida tiene el potencial de tratar una variedad de enfermedades del SNC , incluido el glioma. [2] Las investigaciones han demostrado una reducción en el crecimiento tumoral en ratones y ratas con glioblastoma . [3] [4] [5]
Este medicamento fue diseñado específicamente para tratar tumores cerebrales . Debido a la barrera hematoencefálica (BHE), se impide que muchos medicamentos para el tratamiento del cáncer pasen a través de los capilares cerebrales hasta el parénquima. [6] Generalmente se impide que el paclitaxel alcance su objetivo en la célula debido a la presencia de la glicoproteína P de la bomba de eflujo (P-gp) en la barrera. Esto se conoce como proteína asociada a resistencia a múltiples fármacos (MRP1) que causa resistencia entre muchos fármacos orgánicos que no están conjugados con ligandos ácidos. [7] Este receptor es un transportador impulsado por ATP que bombeará fármacos, metabolitos de fármacos y metabolitos endógenos fuera de la célula. [ cita necesaria ]
Paclitaxel trevatide contiene paclitaxel, que estabiliza la formación de polímeros de microtúbulos . Los microtúbulos están compuestos de polímeros que consisten en la proteína tubulina. Por lo tanto, el paclitaxel se une al sitio de la β-tubulina e induce la polimerización, protegiendo así los microtúbulos del desmontaje durante la mitosis. Esto bloquea la progresión de la mitosis debido a una activación prolongada del microtúbulo en el punto de control mitótico , lo que resulta en apoptosis celular o reversión a la fase G0 . Sin embargo, paclitaxel trevatida se transportará eficazmente a través de la BHE con una tasa de transporte aproximadamente 100 veces mayor en comparación con un paclitaxel libre. [8] Paclitaxel trevatida cruzará el medio capilar a través de la transcitosis mediada por receptores de la proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP1), que está regulada positivamente en algunos cánceres. [9] Las enzimas hidrolizantes de ésteres ( esterasas ) luego catalizan una reacción altamente estereoespecífica que resulta en la hidrólisis del éster de paclitaxel trevatida a ácidos carboxílicos . Esto da como resultado la liberación intracelular de paclitaxel y la acción posterior sobre la tubulina. [ cita necesaria ]
Se ha descubierto que la concentración desempeña un papel clave en la administración de paclitaxel trevatida. Los estudios demuestran que una alta concentración suprimirá el desprendimiento de microtúbulos, necesario para que se produzca la mitosis. [10] El microambiente de las células también puede diferir del de las células cancerosas que proliferan rápidamente. Este es generalmente más deficiente en oxígeno y más ácido. Estas condiciones resultarán entonces en una presión selectiva hacia la proliferación de células cancerosas . Se ha demostrado que las líneas celulares cancerosas expuestas a esta condición hipóxica o privada de suero regularán positivamente la expresión de LRP1, lo que conducirá a una mayor absorción de paclitaxel trevatida. [11] Sin embargo, estos receptores también están presentes en células no cancerosas, lo que presenta un desafío debido a la orientación no específica. Entonces se cree que debido a que estos receptores están sobreexpuestos en los tumores, la unión del receptor puede favorecer a las células cancerosas. [ cita necesaria ]
En 2008, se iniciaron dos ensayos clínicos de fase I de paclitaxel trevatida; uno en pacientes con cáncer avanzado y metástasis cerebrales, [12] y otro en pacientes con glioma maligno recurrente . [13] En marzo de 2009 se informaron resultados iniciales favorables de tolerabilidad en el cáncer de cerebro. [14] y más en octubre de 2009 y actualizados en junio de 2010. [9] En 2014, paclitaxel trevatida recibió la designación de medicamento huérfano de la FDA para el tratamiento del glioblastoma multiforme. [15] Desde enero de 2016, Angiochem ha realizado ensayos de fase II para el tratamiento del cáncer de mama con metástasis cerebral, glioblastoma y glioma de alto grado. [dieciséis]
En 2016 se presentaron en la ASCO los resultados del ensayo de fase II en pacientes con cáncer de mama y carcinomatosis leptomeníngea, una forma mortal de metástasis cerebral. [17]
