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ADN-PKcs

La proteína quinasa dependiente de ADN, subunidad catalítica , también conocida como ADN-PKcs , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen denominado PRKDC o XRCC7 . [5] DNA-PKcs pertenece a la familia de proteínas quinasas relacionadas con la fosfatidilinositol 3-quinasa . La proteína DNA-Pkcs es una proteína quinasa de serina/treonina que consta de una única cadena polipeptídica de 4.128 aminoácidos. [6] [7]

Función

DNA-PKcs es la subunidad catalítica de una proteína quinasa serina/treonina dependiente de ADN nuclear llamada DNA-PK. El segundo componente es el antígeno autoinmune Ku . Por sí solo, DNA-PKcs está inactivo y depende de Ku para dirigirlo a los extremos del ADN y desencadenar su actividad quinasa. [8] DNA-PKcs es necesario para la vía de reparación del ADN de unión de extremos no homólogos (NHEJ) , que vuelve a unir las roturas de la doble hebra. También es necesario para la recombinación de V(D)J , un proceso que utiliza NHEJ para promover la diversidad del sistema inmunológico.

Se han identificado muchas proteínas como sustratos de la actividad quinasa de DNA-PK. La autofosforilación de DNA-PKcs parece desempeñar un papel clave en NHEJ y se cree que induce un cambio conformacional que permite que las enzimas procesadoras de extremos accedan a los extremos de la rotura de la doble hebra. [9] DNA-PK también coopera con ATR y ATM para fosforilar proteínas implicadas en el punto de control del daño del ADN .

Enfermedad

Los ratones knockout para DNA-PKcs tienen una inmunodeficiencia combinada grave debido a su defecto de recombinación V(D)J. Los análogos naturales de este knockout ocurren en ratones, caballos y perros, y también causan SCID. [10] La SCID humana suele tener otras causas, pero también se conocen dos casos relacionados con mutaciones en este gen. [11]

Cáncer

El daño al ADN parece ser la principal causa subyacente del cáncer, [12] y las deficiencias en los genes de reparación del ADN probablemente subyacen a muchas formas de cáncer. [13] [14] Si la reparación del ADN es deficiente, el daño del ADN tiende a acumularse. Tal daño excesivo en el ADN puede aumentar las mutaciones debido a la síntesis de translesiones propensa a errores . El exceso de daño en el ADN también puede aumentar las alteraciones epigenéticas debido a errores durante la reparación del ADN. [15] [16] Tales mutaciones y alteraciones epigenéticas pueden dar lugar al cáncer .

Se encontraron mutaciones PRKDC (DNA-PKcs) en 3 de cada 10 cánceres de ovario asociados a endometriosis, así como en los defectos de campo de los que surgieron. [17] También se encontraron en el 10% de los cánceres de mama y de páncreas. [18]

Las reducciones en la expresión de los genes de reparación del ADN (generalmente causadas por alteraciones epigenéticas) son muy comunes en los cánceres y, por lo general, son incluso más frecuentes que los defectos mutacionales en los genes de reparación del ADN en los cánceres. [ cita necesaria ] La expresión de ADN-PKcs se redujo entre un 23% y un 57% en seis cánceres, como se indica en la tabla.

No está claro qué causa la expresión reducida de ADN-PKcs en los cánceres. MicroRNA-101 se dirige a DNA-PKcs mediante la unión a la 3'-UTR del ARNm de DNA-PKcs y reduce eficientemente los niveles de proteína de DNA-PKcs. [25] Pero miR-101 a menudo disminuye en los cánceres, en lugar de aumentar. [26] [27]

La proteína HMGA2 también podría tener un efecto sobre las ADN-PKcs. HMGA2 retrasa la liberación de ADN-PKcs de los sitios de roturas de doble hebra, interfiriendo con la reparación del ADN mediante la unión de extremos no homólogos y provocando aberraciones cromosómicas. [28] El microARN let-7a normalmente reprime el gen HMGA2 . [29] [30] En los tejidos adultos normales, casi no hay proteína HMGA2 presente. En muchos cánceres, el microARN let-7 está reprimido. Por ejemplo, en los cánceres de mama, la región promotora que controla el microARN let-7a-3/let-7b suele estar reprimida por hipermetilación. [31] La reducción epigenética o la ausencia del microARN let-7a permite una alta expresión de la proteína HMGA2 y esto conduciría a una expresión defectuosa de ADN-PKcs.

Las DNA-PKcs pueden estar reguladas positivamente en condiciones estresantes, como en la gastritis asociada a Helicobacter pylori . [32] Después de la radiación ionizante, la ADN-PKcs aumentó en las células supervivientes de los tejidos del carcinoma de células escamosas orales. [33]

La proteína ATM es importante en la reparación recombinante homóloga (HRR) de roturas de doble cadena de ADN. Cuando las células cancerosas tienen deficiencia de ATM, las células se vuelven "adictas" a las ADN-PKcs, importantes en la vía alternativa de reparación del ADN para roturas de doble cadena y unión de extremos no homólogos (NHEJ). [34] Es decir, en las células mutantes ATM , un inhibidor de DNA-PKcs provoca altos niveles de muerte celular apoptótica . En las células mutantes ATM , la pérdida adicional de ADN-PKcs deja a las células sin ninguna de las vías principales (HRR y NHEJ) para reparar las roturas de la doble hebra del ADN.

Se encuentra una expresión elevada de ADN-PKcs en una gran fracción (40 % a 90 %) de algunos cánceres (la fracción restante de los cánceres a menudo tiene una expresión reducida o ausente de ADN-PKcs). Se cree que la elevación de DNA-PKcs refleja la inducción de una capacidad compensatoria de reparación del ADN, debido a la inestabilidad del genoma en estos cánceres. [35] (Como se indica en el artículo Inestabilidad del genoma , dicha inestabilidad del genoma puede deberse a deficiencias en otros genes de reparación del ADN presentes en los cánceres). Se cree que la ADN-PKc elevada es "beneficiosa para las células tumorales", [35] aunque sería a expensas del paciente. Como se indica en una tabla que enumera 12 tipos de cáncer informados en 20 publicaciones, [35] la fracción de cánceres con sobreexpresión de ADN-PKcs a menudo se asocia con una etapa avanzada del cáncer y un tiempo de supervivencia más corto para el paciente. Sin embargo, la tabla también indica que para algunos cánceres, la fracción de cánceres con ADN-PKcs reducida o ausente también se asocia con un estadio avanzado y una mala supervivencia del paciente.

Envejecimiento

La unión de extremos no homólogos (NHEJ) es el principal proceso de reparación del ADN utilizado por las células somáticas de los mamíferos para hacer frente a las roturas de doble hebra que se producen continuamente en el genoma. DNA-PKcs es uno de los componentes clave de la maquinaria del NHEJ. Los ratones con deficiencia de ADN-PKcs tienen una vida útil más corta y muestran una aparición más temprana de numerosas patologías relacionadas con el envejecimiento que los correspondientes compañeros de camada de tipo salvaje. [36] [37] Estos hallazgos sugieren que la falta de reparación eficiente de las roturas de la doble hebra del ADN da como resultado un envejecimiento prematuro, lo que es consistente con la teoría del envejecimiento del daño al ADN . (Ver también Bernstein et al. [38] )

Interacciones

Se ha demostrado que DNA-PKcs interactúa con:

Inhibidores de ADN-PKcs

AZD7648, [54] M3814 (peposertib), [55] M9831 (VX-984) [56] y BAY-8400 [57] se han descrito como inhibidores potentes y selectivos de la ADN-PKcs.

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000253729 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000022672 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Sipley JD, Menninger JC, Hartley KO, Ward DC, Jackson SP, Anderson CW (agosto de 1995). "El gen de la subunidad catalítica de la proteína quinasa activada por ADN humano se asigna al sitio del gen XRCC7 en el cromosoma 8". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 92 (16): 7515–7519. Código bibliográfico : 1995PNAS...92.7515S. doi : 10.1073/pnas.92.16.7515 . PMC 41370 . PMID  7638222. 
  6. ^ Sibanda BL, Chirgadze DY, Blundell TL (enero de 2010). "La estructura cristalina de DNA-PKcs revela una gran base de anillo abierto compuesta por repeticiones HEAT". Naturaleza . 463 (7277): 118-121. doi : 10.1038/naturaleza08648. PMC 2811870 . PMID  20023628. 
  7. ^ Hartley KO, Gell D, Smith GC, Zhang H, Divecha N, Connelly MA, et al. (Septiembre de 1995). "Subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN: un pariente de la fosfatidilinositol 3-quinasa y el producto del gen de la ataxia telangiectasia". Celúla . 82 (5): 849–856. doi : 10.1016/0092-8674(95)90482-4 . PMID  7671312.
  8. ^ "Entrez Gene: proteína quinasa PRKDC, polipéptido catalítico activado por ADN".
  9. ^ Meek K, Dang V, Lees-Miller SP (2008). Capítulo 2 ADN-PK . Avances en Inmunología. vol. 99, págs. 33–58. doi :10.1016/S0065-2776(08)00602-0. ISBN 9780123743251. PMID  19117531.
  10. ^ Meek K, Jutkowitz A, Allen L, Glover J, Convery E, Massa A, et al. (Agosto de 2009). "Perros SCID: potencial de trasplante similar pero distintos defectos de crecimiento intrauterino y senescencia replicativa prematura en comparación con ratones SCID". Revista de Inmunología . 183 (4): 2529–2536. doi :10.4049/jimmunol.0801406. PMC 4047667 . PMID  19635917. 
  11. ^ Anne Esguerra Z, Watanabe G, Okitsu CY, Hsieh CL, Lieber MR (abril de 2020). "Inhibición química de ADN-PKcs versus mutación genética: impacto en los pasos de reparación de la unión de la recombinación de V (D) J". Inmunología molecular . 120 : 93–100. doi :10.1016/j.molimm.2020.01.018. PMC 7184946 . PMID  32113132. 
  12. ^ Kastan MB (abril de 2008). "Respuestas al daño del ADN: mecanismos y funciones en las enfermedades humanas: Conferencia del Premio en Memoria de GHA Clowes 2007". Investigación del cáncer molecular . 6 (4): 517–524. doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 . PMID  18403632.
  13. ^ Harper JW, Elledge SJ (diciembre de 2007). "La respuesta al daño del ADN: diez años después". Célula molecular . 28 (5): 739–745. doi : 10.1016/j.molcel.2007.11.015 . PMID  18082599.
  14. ^ Dietlein F, Reinhardt HC (diciembre de 2014). "Vías moleculares: explotación de defectos moleculares específicos de tumores en las vías de reparación del ADN para una terapia de precisión contra el cáncer". Investigación clínica del cáncer . 20 (23): 5882–5887. doi :10.1158/1078-0432.CCR-14-1165. PMID  25451105.
  15. ^ O'Hagan HM, Mohammad HP, Baylin SB (agosto de 2008). "Las roturas de doble cadena pueden iniciar el silenciamiento de genes y el inicio de la metilación del ADN dependiente de SIRT1 en una isla CpG promotora exógena". PLOS Genética . 4 (8): e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723 . PMID  18704159. 
  16. ^ Cuozzo C, Porcellini A, Angrisano T, Morano A, Lee B, Di Pardo A, et al. (Julio de 2007). "Daño del ADN, reparación dirigida por homología y metilación del ADN". PLOS Genética . 3 (7): e110. doi : 10.1371/journal.pgen.0030110 . PMC 1913100 . PMID  17616978. 
  17. ^ Er TK, Su YF, Wu CC, Chen CC, Wang J, Hsieh TH y otros. (Julio de 2016). "Secuenciación dirigida de próxima generación para el diagnóstico molecular del cáncer de ovario asociado a endometriosis". Revista de Medicina Molecular . 94 (7): 835–847. doi :10.1007/s00109-016-1395-2. PMID  26920370. S2CID  16399834.
  18. ^ Wang X, Szabo C, Qian C, Amadio PG, Thibodeau SN, Cerhan JR, et al. (febrero de 2008). "Análisis mutacional de treinta y dos genes de reparación de roturas de ADN de doble hebra en cánceres de mama y páncreas". Investigación sobre el cáncer . 68 (4): 971–975. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6272 . PMID  18281469.
  19. ^ Söderlund Leifler K, Queseth S, Fornander T, Askmalm MS (diciembre de 2010). "La baja expresión de Ku70/80, pero la alta expresión de ADN-PKcs, predicen una buena respuesta a la radioterapia en el cáncer de mama temprano". Revista Internacional de Oncología . 37 (6): 1547-1554. doi :10.3892/ijo_00000808. PMID  21042724.
  20. ^ Bouchaert P, Guerif S, Debiais C, Irani J, Fromont G (diciembre de 2012). "La expresión de ADN-PKcs predice la respuesta a la radioterapia en el cáncer de próstata". Revista internacional de radiación en oncología, biología, física . 84 (5): 1179-1185. doi :10.1016/j.ijrobp.2012.02.014. PMID  22494583.
  21. ^ Zhuang L, Yu SY, Huang XY, Cao Y, Xiong HH (julio de 2007). "[Potenciales de DNA-PKcs, Ku80 y ATM para mejorar la radiosensibilidad de las células del carcinoma de cuello uterino]". AI Zheng = Aizheng = Revista China sobre el Cáncer (en chino). 26 (7): 724–729. PMID  17626748.
  22. ^ Lee SW, Cho KJ, Park JH, Kim SY, Nam SY, Lee BJ y col. (Agosto de 2005). "Expresiones de Ku70 y DNA-PKcs como indicadores pronósticos de control local en el carcinoma de nasofaringe". Revista internacional de radiación en oncología, biología, física . 62 (5): 1451-1457. doi :10.1016/j.ijrobp.2004.12.049. PMID  16029807.
  23. ^ Abdel-Fatah TM, Arora A, Moseley P, Coveney C, Perry C, Johnson K, et al. (Diciembre de 2014). "Las expresiones de ATM, ATR y DNA-PKcs se correlacionan con resultados clínicos adversos en cánceres de ovario epiteliales". Clínica BBA . 2 : 10-17. doi :10.1016/j.bbacli.2014.08.001. PMC 4633921 . PMID  26674120. 
  24. ^ Lee HS, Yang HK, Kim WH, Choe G (abril de 2005). "Pérdida de expresión de la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN (ADN-PKcs) en cánceres gástricos". Investigación y tratamiento del cáncer . 37 (2): 98-102. doi :10.4143/crt.2005.37.2.98. PMC 2785401 . PMID  19956487. 
  25. ^ Yan D, Ng WL, Zhang X, Wang P, Zhang Z, Mo YY, et al. (Julio de 2010). "Apuntar a DNA-PKcs y ATM con miR-101 sensibiliza los tumores a la radiación". MÁS UNO . 5 (7): e11397. Código Bib : 2010PLoSO...511397Y. doi : 10.1371/journal.pone.0011397 . PMC 2895662 . PMID  20617180. 
  26. ^ Li M, Tian L, Ren H, Chen X, Wang Y, Ge J, et al. (Agosto de 2015). "El microARN-101 es un posible indicador de pronóstico del carcinoma de células escamosas de laringe y modula CDK8". Revista de medicina traslacional . 13 : 271. doi : 10.1186/s12967-015-0626-6 . PMC 4545549 . PMID  26286725. 
  27. ^ Liu Z, Wang J, Mao Y, Zou B, Fan X (enero de 2016). "El microARN-101 suprime la migración y la invasión al apuntar al factor de crecimiento endotelial vascular C en células de carcinoma hepatocelular". Cartas de Oncología . 11 (1): 433–438. doi :10.3892/ol.2015.3832. PMC 4727073 . PMID  26870229. 
  28. ^ Li AY, Boo LM, Wang SY, Lin HH, Wang CC, Yen Y, et al. (Julio de 2009). "Supresión de la reparación de uniones de extremos no homólogos mediante sobreexpresión de HMGA2". Investigación sobre el cáncer . 69 (14): 5699–5706. doi :10.1158/0008-5472.CAN-08-4833. PMC 2737594 . PMID  19549901. 
  29. ^ Motoyama K, Inoue H, Nakamura Y, Uetake H, Sugihara K, Mori M (abril de 2008). "Importancia clínica del grupo A2 de alta movilidad en el cáncer gástrico humano y su relación con la familia de microARN let-7". Investigación clínica del cáncer . 14 (8): 2334–2340. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-4667 . PMID  18413822.
  30. ^ Wu A, Wu K, Li J, Mo Y, Lin Y, Wang Y, et al. (Marzo de 2015). "Let-7a inhibe la migración, la invasión y la transición epitelial-mesenquimal al apuntar a HMGA2 en el carcinoma nasofaríngeo". Revista de medicina traslacional . 13 : 105. doi : 10.1186/s12967-015-0462-8 . PMC 4391148 . PMID  25884389. 
  31. ^ Vrba L, Muñoz-Rodríguez JL, Stampfer MR, Fuscher BW (2013). "Los promotores de genes de miARN son objetivos frecuentes de la metilación aberrante del ADN en el cáncer de mama humano". MÁS UNO . 8 (1): e54398. Código Bib : 2013PLoSO...854398V. doi : 10.1371/journal.pone.0054398 . PMC 3547033 . PMID  23342147. 
  32. ^ Lee HS, Choe G, Park KU, Park DJ, Yang HK, Lee BL, Kim WH (octubre de 2007). "Expresión alterada de la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN (ADN-PKcs) durante la carcinogénesis gástrica y sus implicaciones clínicas en el cáncer gástrico". Revista Internacional de Oncología . 31 (4): 859–866. doi : 10.3892/ijo.31.4.859 . PMID  17786318.
  33. ^ Shintani S, Mihara M, Li C, Nakahara Y, Hino S, Nakashiro K, Hamakawa H (octubre de 2003). "La regulación positiva de la proteína quinasa dependiente de ADN se correlaciona con la resistencia a la radiación en el carcinoma oral de células escamosas". Ciencia del cáncer . 94 (10): 894–900. doi :10.1111/j.1349-7006.2003.tb01372.x. PMID  14556663. S2CID  2126685.
  34. ^ Riabinska A, Daheim M, Herter-Sprie GS, Winkler J, Fritz C, Hallek M, et al. (Junio ​​del 2013). "Dirección terapéutica de una fuerte adicción no oncogénica a PRKDC en tumores con ATM defectuoso". Medicina traslacional de la ciencia . 5 (189): 189ra78. doi :10.1126/scitranslmed.3005814. PMID  23761041. S2CID  206681916.
  35. ^ abc Hsu FM, Zhang S, Chen BP (junio de 2012). "Papel de la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN en el desarrollo y tratamiento del cáncer". Investigación traslacional del cáncer . 1 (1): 22–34. doi :10.3978/j.issn.2218-676X.2012.04.01. PMC 3431019 . PMID  22943041. 
  36. ^ Espejel S, Martín M, Klatt P, Martín-Caballero J, Flores JM, Blasco MA (mayo de 2004). "Telomeros más cortos, envejecimiento acelerado y aumento de linfoma en ratones con deficiencia de ADN-PKcs". Informes EMBO . 5 (5): 503–509. doi :10.1038/sj.embor.7400127. PMC 1299048 . PMID  15105825. 
  37. ^ Reiling E, Dollé ME, Youssef SA, Lee M, Nagarajah B, Roodbergen M, et al. (2014). "El fenotipo progeroide de la deficiencia de Ku80 es dominante sobre la deficiencia de ADN-PKCS". MÁS UNO . 9 (4): e93568. Código Bib : 2014PLoSO...993568R. doi : 10.1371/journal.pone.0093568 . PMC 3989187 . PMID  24740260. 
  38. ^ Bernstein H, Payne CM, Bernstein C, Garewal H, Dvorak K (2008). Cáncer y envejecimiento como consecuencias de daños no reparados en el ADN. En: New Research on DNA Damages (Editores: Honoka Kimura y Aoi Suzuki) Nova Science Publishers, Inc. , Nueva York, Capítulo 1, págs. 1-47. acceso abierto, pero solo lectura https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247 Archivado el 25 de octubre de 2014 en Wayback Machine ISBN 978-1604565812 
  39. ^ abcd Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB (diciembre de 1999). "Especificidades del sustrato e identificación de supuestos sustratos de miembros de la familia ATM quinasa". La Revista de Química Biológica . 274 (53): 37538–37543. doi : 10.1074/jbc.274.53.37538 . PMID  10608806.
  40. ^ Suzuki K, Kodama S, Watanabe M (septiembre de 1999). "Reclutamiento de proteína ATM en ADN de doble hebra irradiado con radiación ionizante". La Revista de Química Biológica . 274 (36): 25571–25575. doi : 10.1074/jbc.274.36.25571 . PMID  10464290.
  41. ^ ab Yavuzer U, Smith GC, Bliss T, Werner D, Jackson SP (julio de 1998). "Activación independiente del extremo del ADN de ADN-PK mediada mediante asociación con la proteína C1D de unión al ADN". Genes y desarrollo . 12 (14): 2188–2199. doi :10.1101/gad.12.14.2188. PMC 317006 . PMID  9679063. 
  42. ^ Ajuh P, Kuster B, Panov K, Zomerdijk JC, Mann M, Lamond AI (diciembre de 2000). "Análisis funcional del complejo CDC5L humano e identificación de sus componentes mediante espectrometría de masas". La Revista EMBO . 19 (23): 6569–6581. doi : 10.1093/emboj/19.23.6569. PMC 305846 . PMID  11101529. 
  43. ^ ab Goudelock DM, Jiang K, Pereira E, Russell B, Sanchez Y (agosto de 2003). "Interacciones regulatorias entre el punto de control quinasa Chk1 y las proteínas del complejo de proteína quinasa dependiente de ADN". La Revista de Química Biológica . 278 (32): 29940–29947. doi : 10.1074/jbc.M301765200 . PMID  12756247.
  44. ^ Liu L, Kwak YT, Bex F, García-Martínez LF, Li XH, Meek K, et al. (Julio de 1998). "La fosforilación de la proteína quinasa dependiente de ADN de IkappaB alfa e IkappaB beta regula las propiedades de unión al ADN de NF-kappaB". Biología Molecular y Celular . 18 (7): 4221–4234. doi :10.1128/MCB.18.7.4221. PMC 109006 . PMID  9632806. 
  45. ^ Wu X, Lieber MR (octubre de 1997). "Interacción entre la proteína quinasa dependiente de ADN y una nueva proteína, KIP". Investigación de mutaciones . 385 (1): 13-20. doi :10.1016/s0921-8777(97)00035-9. PMID  9372844.
  46. ^ Ma Y, Pannicke U, Schwarz K, Lieber MR (marzo de 2002). "Procesamiento de apertura de horquilla y saliente mediante un complejo de proteína quinasa dependiente de ADN / Artemisa en unión de extremos no homólogos y recombinación V (D) J". Celúla . 108 (6): 781–794. doi : 10.1016/s0092-8674(02)00671-2 . PMID  11955432.
  47. ^ ab Ting NS, Kao PN, Chan DW, Lintott LG, Lees-Miller SP (enero de 1998). "La proteína quinasa dependiente de ADN interactúa con las proteínas de unión al elemento de respuesta del receptor de antígeno NF90 y NF45". La Revista de Química Biológica . 273 (4): 2136–2145. CiteSeerX 10.1.1.615.1747 . doi : 10.1074/jbc.273.4.2136 . PMID  9442054. S2CID  8781571. 
  48. ^ Jin S, Kharbanda S, Mayer B, Kufe D, Weaver DT (octubre de 1997). "Unión de Ku y c-Abl en la región de homología de quinasa de la subunidad catalítica de proteína quinasa dependiente de ADN". La Revista de Química Biológica . 272 (40): 24763–24766. doi : 10.1074/jbc.272.40.24763 . PMID  9312071.
  49. ^ Matheos D, Ruiz MT, Price GB, Zannis-Hadjopoulos M (octubre de 2002). "El antígeno Ku, una proteína de unión de origen específico que se asocia con proteínas de replicación, es necesario para la replicación del ADN de los mamíferos". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Estructura y expresión genética . 1578 (1–3): 59–72. doi :10.1016/s0167-4781(02)00497-9. PMID  12393188.
  50. ^ Gell D, Jackson SP (septiembre de 1999). "Mapeo de interacciones proteína-proteína dentro del complejo de proteína quinasa dependiente de ADN". Investigación de ácidos nucleicos . 27 (17): 3494–3502. doi :10.1093/nar/27.17.3494. PMC 148593 . PMID  10446239. 
  51. ^ Ko L, Cardona GR, Chin WW (mayo de 2000). "La proteína de unión al receptor de la hormona tiroidea, una proteína que contiene el motivo LXXLL, funciona como un coactivador general". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (11): 6212–6217. Código Bib : 2000PNAS...97.6212K. doi : 10.1073/pnas.97.11.6212 . PMC 18584 . PMID  10823961. 
  52. ^ Shao RG, Cao CX, Zhang H, Kohn KW, Wold MS, Pommier Y (marzo de 1999). "El daño del ADN mediado por la replicación por camptotecina induce la fosforilación de RPA por la proteína quinasa dependiente de ADN y disocia los complejos RPA: ADN-PK". La Revista EMBO . 18 (5): 1397-1406. doi :10.1093/emboj/18.5.1397. PMC 1171229 . PMID  10064605. 
  53. ^ Karmakar P, Piotrowski J, Brosh RM, Sommers JA, Miller SP, Cheng WH, et al. (mayo de 2002). "La proteína Werner es un objetivo de la proteína quinasa dependiente de ADN in vivo e in vitro, y sus actividades catalíticas están reguladas por fosforilación". La Revista de Química Biológica . 277 (21): 18291–18302. doi : 10.1074/jbc.M111523200 . PMID  11889123.
  54. ^ Goldberg FW, Finlay MR, Ting AK, Beattie D, Lamont GM, Fallan C, Wrigley GL, Schimpl M, Howard MR, Williamson B, Vázquez-Chantada M, Barratt DG, Davies BR, Cadogan EB, Ramos-Montoya A, Decano E (2020). "El descubrimiento del 7-metil-2-[(7-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)amino]-9-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-7,9-dihidro-8H-purin-8-ona (AZD7648), un inhibidor potente y selectivo de la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK)". Revista de Química Medicinal . 63 (7): 3461–3471. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b01684 . PMID  31851518.
  55. ^ "El inhibidor farmacológico de DNA-PK, M3814, potencia la radioterapia y hace retroceder los tumores humanos en modelos de ratón". Terapéutica molecular del cáncer .
  56. ^ Khan AJ, Misenko SM, Thandoni A, Schiff D, Jhawar SR, Bunting SF, Haffty BG (2018). "VX-984 es un inhibidor selectivo de la unión de extremos no homólogos, con posible actividad preferencial en células transformadas". Oncoobjetivo . 9 (40): 25833–25841. doi :10.18632/oncotarget.25383. PMC 5995231 . PMID  29899825. 
  57. ^ Berger M, Wortmann L, Buchgraber P, Lücking U, Zitzmann-Kolbe S, Wengner AM, Bader B, Bömer U, Briem H, Eis K, Rehwinkel H, Bartels F, Moosmayer D, Eberspächer U, Lienau P, Hammer S , Schatz CA, Wang Q, Wang Q, Mumberg D, Nising CF, Siemeister G (2021). "BAY-8400: un nuevo inhibidor potente y selectivo de ADN-PK que muestra eficacia sinérgica en combinación con terapias alfa dirigidas". Revista de Química Medicinal . 64 (17): 12723–12737. doi : 10.1021/acs.jmedchem.1c00762 . PMID  34428039.