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ACAT1

La acetil-CoA acetiltransferasa mitocondrial, también conocida como acetoacetil-CoA tiolasa , es una enzima que en los humanos está codificada por el gen ACAT1 (Acetil-Coenzima A acetiltransferasa 1) . [5]

Acetil-Coenzima A acetiltransferasa 1 es una enzima acetil-CoA C-acetiltransferasa .

Estructura

El gen está ubicado en el cromosoma 11q22.3‐q23.1, abarcando aprox. 27 kb y contiene doce exones interrumpidos por once intrones . [6] La región que flanquea el extremo 5' del gen carece de una caja TATA , pero contiene muchos GC y también tiene dos cajas CAAT. El gen también puede tener un sitio de unión para el factor de transcripción Sp1 y tiene secuencias que se asemejan a los sitios de unión de varios otros factores de transcripción. Además, hay un fragmento de ADN de 101 pb inmediatamente aguas arriba del sitio cap que tiene actividad promotora. [7]

El gen ACAT1 humano produce un ARNm quimérico mediante trans-empalme, un proceso en el que se unen transcripciones separadas de los cromosomas 1 y 7. La transcripción de ARNm quimérico utiliza dos secciones para iniciar la traducción: AUG(1397-1399) y GGC(1274-1276). La iniciación del primer codón (AUG) da como resultado la traducción de un ACAT1 de 50 kDa, y la iniciación del otro (GGC) produce otra isoforma enzimáticamente activa de 56 kDa , respectivamente; la isoforma de 56 kDa está presente de forma natural en las células humanas, incluidos los macrófagos derivados de monocitos humanos. [8]

La transcripción resultante codifica ACAT1, que es una proteína de 45,1 kDa compuesta por 427 aminoácidos. [9] [10] También es una proteína homotetramérica que tiene nueve dominios transmembrana (TMD). Un residuo activo es una histidina en la posición 460, que se encuentra en el séptimo TMD. ACAT1 tiene siete residuos de cisteína libres, pero no afectan la actividad catalítica. Hay dos secciones funcionales de esta proteína, TMD7 y TMD8; un lado está involucrado en la unión del sustrato y la catálisis, mientras que el otro está involucrado en las interacciones y la unión de las subunidades [11]

Función

Este gen codifica una enzima localizada mitocondrialmente que cataliza la formación reversible de acetoacetil-CoA a partir de dos moléculas de acetil-CoA . [5] La enzima ACAT1 tiene algunas propiedades únicas. Primero, se activa mediante la unión de iones de potasio cerca del sitio de unión de CoA y el sitio catalítico. Esta unión provoca un cambio estructural en el bucle del sitio activo. Además, esta enzima es capaz de utilizar acetoacetil-CoA ramificada en 2-metilo como sustrato, lo que la convierte en una tiolasa única . [12] ACAT1 está regulado tanto a nivel transcripcional como traduccional. La actividad de la enzima ACAT1 aumenta. La expresión de ACAT1 es promovida transcripcionalmente por la leptina, [13] angiotensina II, [14] y la insulina en monocitos/macrófagos humanos. [15] La regulación mediada por insulina también involucra las vías de señalización ERK, p38MAPK y JNK. [dieciséis]

Significación clínica

Deficiencia de cetotiolasa

Las mutaciones del gen ACAT1 están asociadas con una deficiencia en la proteína codificada mitocondrial acetoacetil-CoA tiolasa (T2); esto también se conoce como deficiencia de beta-cetotiolasa . Se han identificado muchas mutaciones en poblaciones específicas y se han realizado estudios a gran escala para determinar la frecuencia alélica y genotípica del gen defectuoso. [17] Como la acetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial participa en la beta-oxidación, una deficiencia en esta enzima se caracteriza por una mayor cantidad de compuestos de colesterol. Además, la vía del aminoácido isoleucina se ve afectada, de modo que se detiene su metabolismo adecuado. Esta deficiencia pertenece a una clase más general de trastornos conocidos como acidemias orgánicas , en las que la disfunción de un paso específico del catabolismo de los aminoácidos da como resultado la excreción de no aminoácidos en la orina. Esta deficiencia se presenta específicamente como cetosis, acidosis e hipoglucemia, pero también existen otras manifestaciones clínicas. Las características de los trastornos de acidemia orgánica son vómitos, mala alimentación, síntomas neurológicos como convulsiones y tono anormal, y letargo que progresa al coma, que son manifestaciones de encefalopatía tóxica. El resultado clínico de los bebés con estos trastornos está determinado en gran medida por el momento del diagnóstico, y el resultado potencial mejora enormemente si la enfermedad se diagnostica en los primeros diez días de vida. La deficiencia de cetotiolasa se diagnostica mediante GC-MS y análisis cuantitativo de aminoácidos en la orina; los marcadores de diagnóstico son el ácido 2-metil-3-hidroxibutírico, el ácido 2-metilacetoacético y la tiglilglicina. La enfermedad se trata intentando restaurar la homeostasis bioquímica y fisiológica; Las terapias comunes incluyen restringir la dieta para evitar los aminoácidos precursores y el uso de compuestos para eliminar metabolitos tóxicos o aumentar la actividad enzimática. Esta enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva , lo que significa que los portadores del gen no muestran síntomas de la enfermedad. [6]

Cáncer

Además, la expresión de ACAT1 se ha asociado con manifestaciones de cáncer de próstata, en el sentido de que ACAT1 se expresa de manera más significativa en muestras de tejido de cáncer de próstata agresivo en comparación con su expresión en células benignas. [18] [19]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000075239 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000032047 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab "Entrez Gene: acetil-Coenzima A acetiltransferasa 1".
  6. ^ ab Abdelkreem E, Harijan RK, Yamaguchi S, Wierenga RK, Fukao T (octubre de 2019). "Actualización de mutaciones en variantes de ACAT1 asociadas con la deficiencia de acetoacetil-CoA tiolasa (T2) mitocondrial". Hum mutat . 40 (10): 1641-1663. doi :10.1002/humu.23831. PMC 6790690 . PMID  31268215. 
  7. ^ Kano M, Fukao T, Yamaguchi S, Orii T, Osumi T, Hashimoto T (diciembre de 1991). "Estructura y expresión del gen que codifica la acetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial humana". Gen.​ 109 (2): 285–90. doi :10.1016/0378-1119(91)90623-j. PMID  1684944.
  8. ^ Chen J, Zhao XN, Yang L, Hu GJ, Lu M, Xiong Y, Yang XY, Chang CC, Song BL, Chang TY, Li BL (septiembre de 2008). "Se requieren estructuras secundarias de ARN ubicadas en la región intercromosómica del ARNm quimérico ACAT1 humano para producir la isoforma de 56 kDa". Resolución celular . 18 (9): 921–36. doi :10.1038/cr.2008.66. PMC 3086790 . PMID  18542101. 
  9. ^ Zong NC, Li H, Li H, Lam MP, Jiménez RC, Kim CS, Deng N, Kim AK, Choi JH, Zelaya I, Liem D, Meyer D, Odeberg J, Fang C, Lu HJ, Xu T, Weiss J, Duan H, Uhlen M, Yates JR, Apweiler R, Ge J, Hermjakob H, Ping P (octubre de 2013). "Integración de la biología y la medicina del proteoma cardíaco mediante una base de conocimientos especializada". Investigación de circulación . 113 (9): 1043–53. doi :10.1161/CIRCRESAHA.113.301151. PMC 4076475 . PMID  23965338. 
  10. ^ "Información sobre proteínas: P24752". Base de conocimientos del Atlas de proteínas orgánulos cardíacas (COPaKB) . Archivado desde el original el 14 de agosto de 2016 . Consultado el 23 de julio de 2016 .
  11. ^ Guo ZY, Chang CC, Chang TY (septiembre de 2007). "Funcionalidad de los dominios transmembrana séptimo y octavo de la acil-coenzima A: colesterol aciltransferasa 1". Bioquímica . 46 (35): 10063–71. doi :10.1021/bi7011367. PMID  17691824.
  12. ^ Haapalainen AM, Meriläinen G, Pirilä PL, Kondo N, Fukao T, Wierenga RK (abril de 2007). "Estudios cristalográficos y cinéticos de acetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial humana: la importancia de los iones potasio y cloruro para su estructura y función". Bioquímica . 46 (14): 4305–21. doi :10.1021/bi6026192. PMID  17371050.
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  14. ^ Kanome T, Watanabe T, Nishio K, Takahashi K, Hongo S, Miyazaki A (septiembre de 2008). "La angiotensina II regula positivamente la acil-CoA: colesterol aciltransferasa-1 a través del receptor de angiotensina II tipo 1 en monocitos-macrófagos humanos". Hipertensión Res . 31 (9): 1801–10. doi : 10.1291/hypres.31.1801 . PMID  18971559.
  15. ^ Ge J, Zhai W, Cheng B, He P, Qi B, Lu H, Zeng Y, Chen X (septiembre de 2013). "La insulina induce la expresión del gen de la acilcoenzima A humana: colesterol aciltransferasa1 a través de MAP quinasas y CCAAT / proteína α de unión potenciadora". Bioquímica de células J. 114 (9): 2188–98. doi :10.1002/jcb.24568. PMID  23564383. S2CID  22816300.
  16. ^ Xin C, Yan-Fu W, Ping H, Jing G, Jing-Jing W, Chun-Li M, Wei L, Bei C (mayo de 2009). "Estudio de las vías de señalización de la insulina en la regulación de la expresión de ACAT1 en macrófagos cultivados". Cell Biol Int . 33 (5): 602–6. doi : 10.1016/j.cellbi.2009.02.011 . PMID  19269342. S2CID  13605913.
  17. ^ Francis T, Wartofsky L (septiembre de 1992). "Trastornos comunes de la tiroides en los ancianos". Medicina de posgrado . 92 (3): 225–30, 233–6. doi :10.1080/00325481.1992.11701452. PMID  1518756.
  18. ^ Saraon P, Trudel D, Kron K, Dmitromanolakis A, Trachtenberg J, Bapat B, van der Kwast T, Jarvi KA, Diamandis EP (abril de 2014). "Evaluación y importancia pronóstica de ACAT1 como marcador de progresión del cáncer de próstata". La próstata . 74 (4): 372–80. doi :10.1002/pros.22758. PMID  24311408. S2CID  2169465.
  19. ^ Saraon P, Cretu D, Musrap N, Karagiannis GS, Batruch I, Drabovich AP, van der Kwast T, Mizokami A, Morrissey C, Jarvi K, Diamandis EP (junio de 2013). "La proteómica cuantitativa revela que las enzimas de la vía cetogénica están asociadas con la progresión del cáncer de próstata". Proteómica molecular y celular . 12 (6): 1589–601. doi : 10.1074/mcp.m112.023887 . PMC 3675816 . PMID  23443136. 

enlaces externos

Otras lecturas

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .