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ACADEMIA DE VULNERABILIDAD

La acil-CoA deshidrogenasa mitocondrial específica de cadena muy larga (VLCAD) es una enzima que en los humanos está codificada por el gen ACADVL .

Las mutaciones en el gen ACADVL se asocian con una deficiencia de la acil-coenzima A deshidrogenasa de cadena muy larga . La proteína codificada por este gen se dirige a la membrana mitocondrial interna , donde cataliza el primer paso de la vía de betaoxidación de los ácidos grasos mitocondriales . Esta acil-coenzima A deshidrogenasa es específica de los ácidos grasos de cadena larga y de cadena muy larga . Una deficiencia en este producto génico reduce la betaoxidación de los ácidos grasos del miocardio y se asocia con la miocardiopatía . El empalme alternativo da como resultado múltiples variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas. [5]

Estructura

El gen ACADVL contiene 20 exones , [6] y tiene una longitud de aproximadamente 5,4 kb. [7] VLCAD tiene una estructura genética interesante en humanos, ya que se encuentra en una estructura cabeza a cabeza con el gen DLG4 en el cromosoma 17 , y las regiones transcritas de estos genes se superponen. Se ha demostrado que el tratamiento con DEHP da como resultado una regulación positiva por el promotor mínimo. [8] Si bien DLG4 y VLCAD comparten elementos reguladores comunes, cada uno tiene elementos específicos de tejido separados y distintos que confieren su función. En ratones, estos dos genes están en una orientación cabeza a cabeza, pero no se superponen. [7]

Función

La enzima VLCAD cataliza la mayor parte de la betaoxidación de los ácidos grasos mediante la formación de un doble enlace trans C2-C3 en el ácido graso. La VLCAD es específica de los ácidos grasos de cadena muy larga, típicamente C16- acil-CoA y más largos. [9] En los ratones con deficiencia de VLCAD, hay poca o ninguna hiperacetilación de proteínas en el hígado; esto implica que la proteína VLCAD también es necesaria para la acetilación de proteínas en este sistema biológico. [10]

Importancia clínica

La ACADVL está relacionada con la deficiencia de acil-coenzima A deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCADD), que tiene muchos síntomas y generalmente se presenta como uno de tres fenotipos . El primero es grave, con un inicio en la infancia temprana y una alta tasa de mortalidad; el síntoma más común en esta forma es la miocardiopatía . La segunda es una forma de inicio tardío en la infancia, con síntomas más leves que se presentan más comúnmente como hipoglucemia hipocetósica. La forma final se presenta en la edad adulta y se presenta como afectación aislada del músculo esquelético, rabdomiólisis y mioglobinuria , que se desencadena por el ejercicio o el ayuno. [11] La enfermedad generalmente se diagnostica realizando primero una espectrometría de masas en tándem en una muestra de sangre del paciente durante un período de estrés y luego realizando pruebas genéticas moleculares para detectar la presencia del gen ACADVL. La deficiencia se trata sistemáticamente, pero se evitan ciertas condiciones como el ayuno , la irritación miocárdica, la deshidratación y las dietas ricas en grasas en un intento de prevenir complicaciones secundarias. [12]

Interacciones

Se ha demostrado que ACADVL tiene 75 interacciones binarias proteína-proteína, incluidas 73 interacciones de co-complejos. ACADVL parece interactuar con RPSA y GPHN . [13]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000072778 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000018574 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ "acil-CoA deshidrogenasa, cadena muy larga".
  6. ^ Strauss AW, Powell CK, Hale DE, Anderson MM, Ahuja A, Brackett JC, Sims HF (noviembre de 1995). "Base molecular de la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa mitocondrial de cadena muy larga humana que causa miocardiopatía y muerte súbita en la infancia". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 92 (23): 10496–500. Bibcode :1995PNAS...9210496S. doi : 10.1073/pnas.92.23.10496 . PMC 40638 . PMID  7479827. 
  7. ^ ab Zhou C, Blumberg B (febrero de 2003). "Superposición de la estructura genética de VLCAD y DLG4 humanos". Gene . 305 (2): 161–6. doi :10.1016/s0378-1119(02)01235-0. PMID  12609736.
  8. ^ Zhang LF, Ding JH, Yang BZ, He GC, Roe C (diciembre de 2003). "Caracterización de la región promotora bidireccional entre los genes humanos que codifican VLCAD y PSD-95". Genomics . 82 (6): 660–8. doi :10.1016/s0888-7543(03)00211-8. PMID  14611808.
  9. ^ Aoyama T, Souri M, Ushikubo S, Kamijo T, Yamaguchi S, Kelley RI, Rhead WJ, Uetake K, Tanaka K, Hashimoto T (junio de 1995). "Purificación de la acil-coenzima A deshidrogenasa de cadena muy larga humana y caracterización de su deficiencia en siete pacientes". The Journal of Clinical Investigation . 95 (6): 2465–73. doi :10.1172/JCI117947. PMC 295925 . PMID  7769092. 
  10. ^ Pougovkina O, te Brinke H, Ofman R, van Cruchten AG, Kulik W, Wanders RJ, Houten SM, de Boer VC (julio de 2014). "La acetilación de proteínas mitocondriales está impulsada por el acetil-CoA a partir de la oxidación de ácidos grasos". Genética Molecular Humana . 23 (13): 3513–22. doi : 10.1093/hmg/ddu059 . PMID  24516071.
  11. ^ Andresen BS, Olpin S, Poorthuis BJ, Scholte HR, Vianey-Saban C, Wanders R, Ijlst L, Morris A, Pourfarzam M, Bartlett K, Baumgartner ER, deKlerk JB, Schroeder LD, Corydon TJ, Lund H, Winter V, Bross P, Bolund L, Gregersen N (febrero de 1999). "Correlación clara del genotipo con el fenotipo de la enfermedad en la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga". American Journal of Human Genetics . 64 (2): 479–94. doi :10.1086/302261. PMC 1377757 . PMID  9973285. 
  12. ^ Leslie, ND; Valencia, CA; Strauss, AW; Zhang, K.; Adam, MP; Ardinger, HH; Pagon, RA; Wallace, SE; Bean LJH; Stephens, K.; Amemiya, A. (1993). "Deficiencia de acil-coenzima a deshidrogenasa de cadena muy larga". PMID  20301763. {{cite journal}}: Requiere citar revista |journal=( ayuda )
  13. ^ "Se encontraron 75 interacciones binarias para el término de búsqueda ACADVL". Base de datos de interacciones moleculares IntAct . EMBL-EBI . Consultado el 24 de agosto de 2018 .

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .