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4-Hidroxifenilpiruvato dioxigenasa

La 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa ( HPPD ), también conocida como α-cetoisocaproato dioxigenasa ( KIC dioxigenasa ), es una oxigenasa no hemo que contiene Fe (II) que cataliza la segunda reacción en el catabolismo de la tirosina : la conversión de 4-hidroxifenilpiruvato en homogentisato . La HPPD también cataliza la conversión de fenilpiruvato en 2-hidroxifenilacetato y la conversión de α-cetoisocaproato en β-hidroxi β-metilbutirato . [2] [3] La HPPD es una enzima que se encuentra en casi todas las formas de vida aeróbicas . [4]

Esta reacción muestra la conversión de 4-hidroxifenilpiruvato en homogentisato por HPPD.

Mecanismo enzimático

La HPPD se clasifica dentro de una clase de enzimas oxigenasas que generalmente utilizan α-cetoglutarato y oxígeno diatómico para oxigenar u oxidar una molécula objetivo. [5] Sin embargo, la HPPD difiere de la mayoría de las moléculas de esta clase debido al hecho de que no utiliza α-cetoglutarato, y solo utiliza dos sustratos mientras agrega ambos átomos de oxígeno diatómico al producto, homogentisato. [6] La reacción de HPPD ocurre a través de un desplazamiento NIH e implica la descarboxilación oxidativa de un α-oxoácido, así como la hidroxilación del anillo aromático . El desplazamiento NIH, que se ha demostrado a través de estudios de marcado de isótopos, implica la migración de un grupo alquilo para formar un carbocatión más estable . El desplazamiento explica la observación de que C3 está unido a C4 en 4-hidroxifenilpiruvato pero a C5 en homogentisato. El mecanismo previsto de HPPD se puede ver en la siguiente figura:

Mecanismo de reacción propuesto de HPPD
Mecanismo de reacción propuesto de HPPD

Estructura

La HPPD es una enzima que normalmente se une para formar tetrámeros en bacterias y dímeros en eucariotas y tiene una masa de subunidad de 40-50 kDa. [7] [8] [9] Al dividir la enzima en el extremo N y el extremo C , se notará que el extremo N varía en composición mientras que el extremo C permanece relativamente constante [10] (el extremo C en las plantas difiere ligeramente del extremo C en otros seres). En 1999 se creó la primera estructura de cristalografía de rayos X de la HPPD [11] y desde entonces se ha descubierto que el sitio activo de la HPPD está compuesto enteramente de residuos cerca del extremo C de la enzima. El sitio activo de la HPPD no ha sido completamente mapeado, pero se sabe que el sitio consiste en un ion de hierro rodeado de aminoácidos que se extienden hacia adentro desde las láminas beta (con la excepción de la hélice del extremo C). Aunque se sabe aún menos sobre la función del extremo N de la enzima, los científicos han descubierto que un solo cambio de aminoácido en la región N-terminal puede causar la enfermedad conocida como hawkinsinuria . [12]

Función

En casi todos los seres aeróbicos, la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa es responsable de convertir el 4-hidroxifenilpiruvato en homogentisato . [13] Esta conversión es uno de los muchos pasos en la descomposición de la L -tirosina en acetoacetato y fumarato . [14] Si bien los productos generales de este ciclo se utilizan para crear energía, las plantas y los eucariotas de orden superior utilizan la HPPD por una razón mucho más importante. En los eucariotas, la HPPD se utiliza para regular los niveles de tirosina en sangre, y las plantas utilizan esta enzima para ayudar a producir los cofactores plastoquinona y tocoferol que son esenciales para que la planta sobreviva. [15]

Relevancia de la enfermedad

La HPPD puede estar relacionada con uno de los trastornos metabólicos hereditarios más antiguos conocidos, conocido como alcaptonuria , que es causado por altos niveles de homogentisato en el torrente sanguíneo. [16] La HPPD también está directamente relacionada con la tirosinemia tipo III [17] Cuando la concentración de la enzima HPPD activa es baja en el cuerpo humano, da como resultado altos niveles de concentración de tirosina en la sangre, lo que puede causar retraso mental leve al nacer y degradación de la visión a medida que el paciente envejece. [18]

En la tirosinemia de tipo I , una enzima diferente, la fumarilacetoacetato hidrolasa, está mutada y no funciona, lo que lleva a la acumulación de productos muy dañinos en el cuerpo. [19] La fumarilacetoacetato hidrolasa actúa sobre la tirosina después de que lo haga la HPPD, por lo que los científicos que trabajan en la fabricación de herbicidas en la clase de inhibidores de la HPPD plantearon la hipótesis de que inhibir la HPPD y controlar la tirosina en la dieta podría tratar esta enfermedad. Se intentó una serie de pequeños ensayos clínicos con uno de sus compuestos, la nitisinona , que tuvieron éxito, lo que llevó a que la nitisinona se comercializara como un medicamento huérfano . [20] [21]

Relevancia industrial

Debido al papel de la HPPD en la producción de cofactores necesarios en las plantas, existen varios herbicidas inhibidores de HPPD comercializados que bloquean la actividad de esta enzima y se están realizando investigaciones para encontrar otros nuevos. [22] [23]

Referencias

  1. ^ Fritze IM, Linden L, Freigang J, Auerbach G, Huber R, Steinbacher S (abril de 2004). "Las estructuras cristalinas de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa de Zea mays y Arabidopsis". Fisiología vegetal . 134 (4): 1388–400. doi :10.1104/pp.103.034082. PMC  419816 . PMID  15084729.; renderizado con UCSF Chimera [1]
  2. ^ "Homo sapiens: reacción de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa". MetaCyc . SRI International. 20 de agosto de 2012 . Consultado el 6 de junio de 2016 .
  3. ^ Kohlmeier M (2015). "Leucina". Metabolismo de nutrientes: estructuras, funciones y genes (2.ª ed.). Academic Press. págs. 385–388. ISBN 9780123877840. Recuperado el 6 de junio de 2016 .
  4. ^ Gunsior M, Ravel J, Challis GL, Townsend CA (enero de 2004). "Transformación de la p-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa en una p-hidroximandelato sintasa y evidencia del intermedio de óxido de benceno propuesto en la formación del homogentisato". Bioquímica . 43 (3): 663–74. doi :10.1021/bi035762w. PMID  14730970.
  5. ^ Hausinger RP (2004). "Hidroxilasas dependientes de FeII/alfa-cetoglutarato y enzimas relacionadas". Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology . 39 (1): 21–68. doi :10.1080/10409230490440541. PMID  15121720. S2CID  85784668.
  6. ^ Moran GR (enero de 2005). "4-Hidroxifenilpiruvato dioxigenasa". Archivos de bioquímica y biofísica . 433 (1): 117–28. doi :10.1016/j.abb.2004.08.015. PMID  15581571.
  7. ^ Wada GH, Fellman JH, Fujita TS, Roth ES (septiembre de 1975). "Purificación y propiedades de la p-hidroxifenilpiruvato hidroxilasa del hígado aviar". The Journal of Biological Chemistry . 250 (17): 6720–6. doi : 10.1016/S0021-9258(19)40992-7 . PMID  1158879.
  8. ^ Lindblad B, Lindstedt G, Lindstedt S, Rundgren M (julio de 1977). "Purificación y algunas propiedades de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (I) humana". The Journal of Biological Chemistry . 252 (14): 5073–84. doi : 10.1016/S0021-9258(17)40160-8 . PMID  873932.
  9. ^ Buckthal DJ, Roche PA, Moorehead TJ, Forbes BJ, Hamilton GA (1987). "4-Hidroxifenilpiruvato dioxigenasa de hígado de cerdo". Metabolismo de aminoácidos aromáticos y aminas . Métodos en enzimología. Vol. 142. págs. 132–8. doi :10.1016/s0076-6879(87)42020-x. ISBN 9780121820428. Número PMID  3298972.
  10. ^ Yang C, Pflugrath JW, Camper DL, Foster ML, Pernich DJ, Walsh TA (agosto de 2004). "Base estructural para la selectividad de los inhibidores herbicidas revelada por la comparación de las estructuras cristalinas de las 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasas de plantas y mamíferos". Bioquímica . 43 (32): 10414–23. doi :10.1021/bi049323o. PMID  15301540.
  11. ^ Serre L, Sailland A, Sy D, Boudec P, Rolland A, Pebay-Peyroula E, Cohen-Addad C (agosto de 1999). "Estructura cristalina de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa de Pseudomonas fluorescens: una enzima implicada en la vía de degradación de la tirosina". Structure . 7 (8): 977–88. doi : 10.1016/s0969-2126(99)80124-5 . PMID  10467142.
  12. ^ Tomoeda K, Awata H, Matsuura T, Matsuda I, Ploechl E, Milovac T, Boneh A, Scott CR, Danks DM, Endo F (noviembre de 2000). "Las mutaciones en el gen de la dioxigenasa del ácido 4-hidroxifenilpirúvico son responsables de la tirosinemia tipo III y la hawkinsinuria". Genética molecular y metabolismo . 71 (3): 506–10. doi :10.1006/mgme.2000.3085. PMID  11073718.
  13. ^ Zea-Rey AV, Cruz-Camino H, Vazquez-Cantu DL, Gutiérrez-García VM, Santos-Guzmán J, Cantú-Reyna C (27 de noviembre de 2017). "La incidencia de tirosinemia neonatal transitoria en una población mexicana" (PDF) . Revista de errores innatos del metabolismo y el cribado . 5 : 232640981774423. doi : 10.1177/2326409817744230 .
  14. ^ Knox WE, LeMay-Knox M (octubre de 1951). "La oxidación en el hígado de l-tirosina a acetoacetato a través de p-hidroxifenilpiruvato y ácido homogentísico". The Biochemical Journal . 49 (5): 686–93. doi :10.1042/bj0490686. PMC 1197578 . PMID  14886367. 
  15. ^ Mercer E, Goodwin T (1988). Introducción a la bioquímica vegetal (2.ª ed.). Oxford: Pergamon Press. ISBN 978-0-08-024922-3.
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  17. ^ Tomoeda K, Awata H, Matsuura T, Matsuda I, Ploechl E, Milovac T, Boneh A, Scott CR, Danks DM, Endo F (noviembre de 2000). "Las mutaciones en el gen de la dioxigenasa del ácido 4-hidroxifenilpirúvico son responsables de la tirosinemia tipo III y la hawkinsinuria". Genética molecular y metabolismo . 71 (3): 506–10. doi :10.1006/mgme.2000.3085. PMID  11073718.
  18. ^ Hühn R, Stoermer H, Klingele B, Bausch E, Fois A, Farnetani M, Di Rocco M, Boué J, Kirk JM, Coleman R, Scherer G (marzo de 1998). "Mutaciones novedosas y recurrentes del gen de la tirosina aminotransferasa en la tirosinemia tipo II". Genética humana . 102 (3): 305–13. doi :10.1007/s004390050696. PMID  9544843. S2CID  19425434.
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  20. ^ Lock EA, Ellis MK, Gaskin P, Robinson M, Auton TR, Provan WM, Smith LL, Prisbylla MP, Mutter LC, Lee DL (agosto de 1998). "Del problema toxicológico al uso terapéutico: el descubrimiento del modo de acción de la 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodiona (NTBC), su toxicología y desarrollo como fármaco". Journal of Inherited Metabolic Disease . 21 (5): 498–506. doi :10.1023/A:1005458703363. PMID  9728330. S2CID  6717818.
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  23. ^ Jhala AJ, Kumar V, Yadav R, et al. (2023). "Herbicidas inhibidores de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD): pasado, presente y futuro". Weed Technology . 37 : 1–14. doi : 10.1017/wet.2022.79 .

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