PhIP ( 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo[4,5-b]piridina ) es una de las aminas heterocíclicas (HCA) más abundantes en la carne cocida. PhIP se forma a altas temperaturas a partir de la reacción entre la creatina o creatinina (que se encuentra en las carnes musculares), los aminoácidos y el azúcar. La formación de PhIP aumenta con la temperatura y la duración de la cocción y también depende del método de cocción y de la variedad de carne que se cocina. El Programa Nacional de Toxicología del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. ha declarado que PhIP es "razonablemente anticipado como carcinógeno humano". [1] La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC), parte de la Organización Mundial de la Salud, ha clasificado PhIP como carcinógeno del Grupo 2B de la IARC (es decir, posiblemente carcinógeno para los humanos). [2] Existe evidencia suficiente en animales de experimentación, así como en modelos in vitro , de la carcinogenicidad de PhIP. [3]
PhIP se ha encontrado en productos cocidos de carne de res, cerdo, pollo y pescado. La exposición a PhIP depende de los hábitos alimentarios del individuo y puede variar hasta 5000 veces. La exposición también está relacionada con el tipo de carne, el grado de cocción, el método de cocción y la cantidad consumida. [4] Las exposiciones individuales pueden diferir debido a varios anticancerígenos en la dieta. Los diferentes métodos de cocción de la carne (asar, asar, freír, asar, grasar la sartén) contribuyen a la formación de PhIP.
Los estudios que examinan la cantidad de PhIP en las carnes cocidas han demostrado que es posible que se produzcan altos niveles de exposición. Los niveles de cocción de la carne (poco cocido, medio, bien cocido y muy bien cocido) son factores en el desarrollo de PhIP. Los métodos para reducir la formación de PhIP en las carnes incluyen disminuir la temperatura a la que se cocina la carne, disminuir el tiempo de cocción, precalentar la carne en el horno microondas (lo que reduce la creatina ) y marinar la carne. [5]
La determinación de la ingesta dietética de PhIP se puede obtener de más o una manera. Un método utilizado son los Cuestionarios de Frecuencia Alimentaria (FFQ), que encuestan a una población sobre su consumo estimado de carnes cocidas. [7] [8] [9] [10] Otro método mide directamente la cantidad de PhIP en una muestra de carne cocida. [11] Sin embargo, debido a que la formación de PhIP en productos cárnicos cocidos depende de la temperatura, el tiempo de cocción y el método de cocción, se producen variaciones en el método de medición directa. [12] Los métodos de medición directa han determinado que los niveles de ingesta dietética de PhIP oscilan entre 0,07 y 4,3 ng/kg por día.
Se requiere activación metabólica para que PhIP funcione como mutágeno . Por lo tanto, el riesgo de cáncer que plantea PhIP depende del grado en que se metaboliza PhIP. Después de la absorción, PhIP se convierte en un metabolito genotóxico en el hígado mediante la N-oxidación enzimática de Fase I mediante el citocromo P-450 1A2 ( CYP1A2 ). PhIP se puede metabolizar aún más en un metabolito más potente mediante O-acetilación por la N-acetiltransferasa 1 (NAT1) y la N-acetiltransferasa 2 (NAT2) hepática o colónica, o por las sulfotransferasas. Sin embargo, PhIP también puede sufrir una vía de desintoxicación a través de una reacción de conjugación de Fase II mediante UDP- glucuronosiltransferasas (UGT) para formar conjugados de N-glucurónido. [3] El intermediario de ion nitrenio de PhIP es un potente electrófilo que tiene propensión a formar aductos de guanina C-8 con el ADN . [13] Además, algunas de estas enzimas metabólicas son inducibles y tienen variación polimórfica. CYP1A2 muestra una variación de 40 veces en su expresión entre humanos y puede ser inducido por el tabaquismo, la dieta y la hepatitis crónica. [14] La expresión de UGT también muestra inducibilidad; sin embargo, los NAT no. Los individuos pueden clasificarse como N-oxidantes y O-acetiladores rápidos o lentos mediante la evaluación de las actividades de CYP1A2 y NAT2. [15] Las personas con el fenotipo rápido de CYP1A2 o NAT2 metabolizan PhIP de manera más efectiva y, por lo tanto, tienen un mayor riesgo de sufrir el metabolito cancerígeno de PhIP y podrían tener un mayor riesgo de cáncer.
Las ratas fueron alimentadas con PhIP en concentraciones de 25, 100 y 200 ppm. Las ratas ganaron peso durante todo el experimento, pero la concentración de PhIP en la alimentación se mantuvo constante. Las ratas fueron alimentadas con PhIP ad libitum en concentraciones de 12,5 y 50 ppm. Las ratas desarrollaron tumores mamarios con cada concentración de PhIP administrada. [16] Un estudio in vivo encontró que los ratones inyectados con 5, 10, 12, 18, 20, 24, 28, 32 o 36 mg/kg de peso corporal mostraron una fuerte correlación entre el consumo de PhIP y el daño genético. [17]
No hay dosis [de PhIP] sin efecto. Por lo tanto, se ha desarrollado un margen de exposición (MOE) basado en el límite inferior de confianza (BMDL) para PhIP en relación con los carcinomas de próstata y mama. [18]
Numerosos estudios in vivo e in vitro han demostrado que PhIP es un mutágeno potente y puede inducir tumores de múltiples sitios en modelos animales. PhIP fue positivo en la prueba bacteriana ( Ames ) e indujo anomalías cromosómicas en células humanas y de hámster chino in vitro . PhIP también ha formado aductos de ADN in vivo tanto en ratas como en monos. [19] Se ha probado la carcinogenicidad de PhIP tanto en ratones como en ratas mediante administración oral. Se observaron aumentos de linfomas en ratones y aumentos de adenocarcinomas de intestino delgado y grueso en machos y de adenocarcinomas mamarios en hembras en ratas. [19] Además, un número cada vez mayor de estudios epidemiológicos han evaluado la asociación entre el consumo de carne bien cocida y la exposición al HCA con el riesgo de cáncer en humanos. En general, estos estudios han informado que el alto consumo de PhIP bien hecho y/o la alta exposición pueden estar asociados con el cáncer de colorrectal, mama, próstata, páncreas, pulmón, estómago y esófago. [20]
Se ha demostrado que PhIP induce aductos y mutaciones en el ADN . Estos aductos se han encontrado en una amplia variedad de tejidos y órganos sensibles como el colon. Sin embargo, los aductos también se formaron en sitios en los que comúnmente no se formaban tumores, como los riñones. En humanos que recibieron una dosis de PhIP equivalente a la encontrada en pollos muy bien cocidos, se formaron aductos de ADN y proteínas en el colon y la sangre. Sin embargo, los aductos eran inestables y disminuyeron durante un período de 24 horas. [21]