La α-naftiltiourea ( ANTU ) es un compuesto organosulfurado con la fórmula C 10 H 7 NHC(S)NH 2 . Es un polvo blanco cristalino, aunque las muestras comerciales pueden ser de color blanquecino. [3] [2] [4] Se utiliza como rodenticida y, como tal, es bastante tóxica. La naftiltiourea está disponible como cebos activos al 10 % en materiales adecuados ricos en proteínas o carbohidratos y como un polvo rastreador al 20 %. [8]
Al igual que otras tioureas , el ANTU se puede preparar por varias vías. El método habitual es la reacción del clorhidrato de 1-naftilamina con tiocianato de amonio : [9]
Se produce a partir de la reacción del isotiocianato de 1-naftilo con amoníaco .
El ANTU es específicamente tóxico en las células pulmonares debido a su conversión en un metabolito activo de vida corta en el que se convierte en el hígado, no por la acción directa del ANTU. Este daño se centra en el endotelio de los capilares y vénulas pulmonares y dará lugar a la formación de huecos irreversibles en el endotelio de los vasos pulmonares. Este daño puede provocar un edema pulmonar. En caso de intoxicación por ANTU, el plasma, el carbono y la ferritina escapan a través de un hueco en la parte gruesa del capilar pulmonar hacia los tejidos intersticiales del pulmón [10].
La alfa-naftiltiourea es tóxica por inhalación, ingestión o contacto con la piel, aunque la intoxicación puede ser tardía. Según el Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional (NIOSH) de Estados Unidos, el límite de exposición al aire en el lugar de trabajo recomendado es de 0,3 mg/m3 como promedio durante un turno de trabajo de 10 horas. La exposición a 100 mg/m3 es inmediatamente peligrosa para la vida y la salud. La dosis letal en humanos es de aproximadamente 4 g/kg. [11]
Está clasificada como una sustancia extremadamente peligrosa en los Estados Unidos según se define en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a Saber de la Comunidad de los Estados Unidos (42 USC 11002), y está sujeta a estrictos requisitos de notificación por parte de las instalaciones que la producen, almacenan o usan en cantidades significativas. [12]
Una dosis oral de 3 mg por kilogramo de peso corporal provoca la muerte del 50% de las ratas expuestas ( LD50 ), mostrando una selectividad muy alta cuando se compara por ejemplo con los monos (4000 mg por kilogramo de peso corporal). [13] Sin embargo otros estudios han demostrado una eficacia mucho mayor para los perros (una LD50 de 0,38 mg/kg). [14]
La mortalidad de ratas causada por 5 mg/kg de ANTU se reduce cuando se administran simultáneamente aliltiourea, isopropiltiourea, etilentiourea o etilidenotiourea con ANTU. [15] La superóxido dismutasa , la catalasa y el dimetilsulfóxido protegen contra el daño pulmonar causado por ANTU (aunque los resultados son diversos). Esto indica que los radicales OH son responsables de este tipo de lesión pulmonar. La administración de hidroxiurea durante dos días no bloquea el daño causado por ANTU cuando los neutrófilos disminuyen o cuando se administra de forma aguda. La vía de la ciclooxigenasa puede generar radicales libres, ya que el ibuprofeno también bloquea el daño causado por ANTU. [16]
El ANTU causa irritación gástrica local en animales y cuando se absorbe, aumenta la permeabilidad de los capilares pulmonares en todos los animales. Los síntomas que presentan los animales después de la absorción de alfa-naftiltiourea son primero debilidad, ataxia , pulso débil y temperaturas subnormales. Posteriormente, tienen los siguientes síntomas: vómitos, hipersalivación, tos y edema pulmonar severo . En la mayoría de los casos, se encuentra un hígado pálido y moteado y riñones dañados en animales que han ingerido ANTU. Los animales con el estómago vacío vomitan fácilmente después de la ingestión de esta sustancia. Sin embargo, cuando hay comida en el estómago de los animales, la estimulación para vomitar disminuye, por lo que se pueden absorber más cantidades. Se ha encontrado que el ANTU puede causar la muerte en algunos animales dentro de las 2 a 4 horas posteriores a la ingestión, mientras que los animales que sobreviven 12 horas pueden recuperarse del veneno. [27] A largo plazo, el ANTU puede causar edema pulmonar y derrame pleural en ciertos animales, como las ratas. Los ratones tratados con alfa-naftiltiourea en dosis de 10 mg/kg desarrollaron edema pulmonar, que alcanzó su máximo a las 3 horas y se resolvió a las 12 horas. La dosis de 35 mg/kg de ANTU provocó la muerte del 60% de los animales. También aumenta los niveles de azúcar en sangre en ratas. [11] Los perros y los cerdos se envenenan ocasionalmente con este compuesto, mientras que los rumiantes son resistentes. [27] Pero cuando la exposición a este compuesto en los perros es bastante prolongada, pueden sufrir irritación gástrica y dificultades respiratorias. La muerte puede sobrevenir en un plazo de 6 a 48 horas, dependiendo de la cantidad de ANTU ingerida.
La α-naftiltiourea es metabolizada por los microsomas del hígado y los pulmones de la rata a α-naftilurea (ANU), que es esencialmente no tóxica para las ratas con una ( LD 50 > 800 mg/kg). La conversión de ANTU a ANU requiere NADPH . El monóxido de carbono inhibe la reacción. [28] Hay alguna evidencia de que el citocromo P450 es responsable de la bioactivación de ANTU. Por lo tanto, la toxicidad de ANTU no se puede explicar con la actividad de ANU. Hay subproductos de esta reacción que juegan un papel importante en la toxicidad: azufre atómico y un reactivo metabólico que contiene el carbono carbonilo de ANTU. [29]
La pérdida de la actividad del citocromo P-450 y de la monooxigenasa observada durante la incubación de microsomas hepáticos con ANTU es probablemente el resultado de la unión covalente del azufre atómico al citocromo P-450. La evidencia disponible sugiere que la toxicidad pulmonar del ANTU resulta, al menos en parte, de la unión covalente de un metabolito del ANTU catalizado por la monooxigenasa del citocromo P-450 a macromoléculas pulmonares. Este metabolito es muy probablemente el azufre atómico o, alternativamente, el que contiene el carbono carbonílico del ANTU. Sin embargo, es posible que la unión de ambos metabolitos sea responsable de la toxicidad pulmonar. [29]
El ANTU fue desarrollado para combatir la infestación de ratas en la ciudad estadounidense de Baltimore , donde el aumento de la población había desbordado los servicios de saneamiento, provocando enormes pilas de basura infestadas de ratas. Baltimore también fue el escenario del descubrimiento del ANTU. En 1942, Curt Richter descubrió que la feniltiourea era letal, pero insípida para las ratas domésticas. Esto fue interesante porque la defensa de una rata contra las toxinas es principalmente su sentido del gusto. Sin embargo, cuando Richter comenzó a probar el compuesto en ratas salvajes, no era igualmente insípido para ellas, sino que tenía un sabor amargo; el laboratorio de Richter analizó más de 200 compuestos de tiourea para encontrar uno igualmente insípido y tóxico para las ratas salvajes. Esto condujo al descubrimiento del ANTU. [ cita requerida ]
Richter se propuso probar el compuesto a gran escala. Determinó que las ratas no cruzaban las calles y, por lo tanto, se utilizaron manzanas de la ciudad como áreas de prueba. Los Boy Scouts locales se ofrecieron como voluntarios para distribuir el veneno. Cuando las primeras pruebas arrojaron grandes cantidades de ratas muertas, las pruebas se extendieron a un área de 200 manzanas con viviendas precarias. Las pruebas de campo de ANTU pronto se ampliaron y en 1943 se le pidió a Richter que liderara una campaña de control de ratas en toda la ciudad y recibió fondos para reemplazar a los Scouts con cebos y trampas para adultos. Gracias a un esfuerzo conjunto de la ciudad y los voluntarios, se limpiaron alrededor de 8400 manzanas de la ciudad desde mayo de 1943 hasta mediados de 1946. Después de la guerra, ANTU se puso a disposición del público y se anunció como un asesino de ratas milagroso para los hogares. Sin embargo, Richter había desaconsejado el uso de ANTU a pequeña escala, ya que las ratas adquieren una tolerancia de 30 días al ANTU después de una dosis no letal y se vuelven capaces de detectar la sustancia química. A medida que la población de ratas regresó, la popularidad de ANTU disminuyó. Quedó claro que para deshacerse de las ratas se necesitaba algo más que el envenenamiento. La ciudad de Baltimore pronto volvió a adoptar un enfoque ambiental para el control de ratas y ANTU desapareció del mercado después de unos años. [30]