El zanamivir es un medicamento que se utiliza para tratar y prevenir la gripe causada por los virus de la gripe A y B. Es un inhibidor de la neuraminidasa y fue desarrollado por la empresa biotecnológica australiana Biota Holdings. En 1990, GlaxoSmithKline lo licenció y en 1999, en Estados Unidos, solo para su uso como tratamiento de la gripe. En 2006, se aprobó para la prevención de la gripe A y B. [3] El zanamivir fue el primer inhibidor de la neuraminidasa desarrollado comercialmente. GlaxoSmithKline lo comercializa con el nombre comercial de Relenza en forma de polvo para inhalación oral.
La solubilidad del zanamivir a temperatura ambiente en agua es de 36 mg/ml, en DMSO es de 66 mg/ml. [4] Es insoluble en etanol. [4]
El zanamivir se utiliza para el tratamiento de infecciones causadas por los virus de la influenza A y B, pero en individuos por lo demás sanos, los beneficios generales parecen ser pequeños. Disminuye el riesgo de contraer influenza sintomática, pero no asintomática. La combinación de incertidumbre diagnóstica, el riesgo de resistencia de la cepa del virus, los posibles efectos secundarios y el costo financiero superan los pequeños beneficios del zanamivir para la profilaxis y el tratamiento de individuos sanos. [5]
Desde entonces, se encontraron genes que expresan resistencia al zanamivir en personas chinas infectadas con influenza aviar A H7N9 durante el tratamiento con zanamivir. [6]
En individuos por lo demás sanos, los beneficios generales parecen ser pequeños. [5] El zanamivir acorta la duración de los síntomas de la enfermedad similar a la gripe (gripe no confirmada o "la gripe") en menos de un día. En los niños con asma no hubo un efecto claro en el tiempo hasta el primer alivio de los síntomas. [7] No está claro si afecta el riesgo de necesidad de hospitalización o el riesgo de muerte. [5] No hay pruebas de que el zanamivir haya reducido las hospitalizaciones o la neumonía y otras complicaciones de la gripe, como la bronquitis , la infección del oído medio y la sinusitis . [7] El zanamivir no redujo el riesgo de neumonía mediada por el investigador autoinformada o neumonía confirmada radiológicamente en adultos. El efecto sobre la neumonía en los niños tampoco fue significativo. [8]
La evidencia entre baja y moderada indica que reduce el riesgo de contraer influenza entre un 1 y un 12 % en las personas expuestas. [5] Los ensayos de profilaxis mostraron que el zanamivir redujo el riesgo de influenza sintomática en individuos y hogares, pero no hubo evidencia de un efecto sobre la influenza asintomática ni sobre otras enfermedades similares a la influenza. Tampoco hubo evidencia de una reducción del riesgo de propagación del virus de la influenza de persona a persona. [7] La evidencia de un beneficio en la prevención de la influenza es débil en niños, y existen preocupaciones por el sesgo de publicación en la literatura. [9]
Hasta 2009, ninguna gripe había mostrado signos de resistencia en los EE. UU. [10] Un metaanálisis de 2011 encontró que rara vez se había informado de resistencia al zanamivir. [11] La resistencia a los antivirales puede surgir durante o después del tratamiento con antivirales en ciertas personas (por ejemplo, inmunodeprimidos ). [12] En 2013, se encontraron genes que expresaban resistencia al zanamivir (y al oseltamivir ) en pacientes chinos infectados con influenza aviar A H7N9. [6]
La dosificación está limitada a la vía de inhalación. Esto restringe su uso, ya que el tratamiento de asmáticos podría inducir broncoespasmos . [13] En 2006, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) descubrió que se habían notificado problemas respiratorios (broncoespasmo), incluidas muertes, en algunos pacientes después de la aprobación inicial de Relenza. La mayoría de estos pacientes tenían asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Por lo tanto, no se recomendó Relenza para el tratamiento o la profilaxis de la gripe estacional en personas con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. [14] En 2009, el prospecto de zanamivir contiene información de precaución sobre el riesgo de broncoespasmo en pacientes con enfermedad respiratoria. [15] GlaxoSmithKline (GSK) y la FDA notificaron a los profesionales sanitarios un informe de la muerte de un paciente con gripe que había recibido zanamivir en polvo para inhalación, que se solubilizó y se administró mediante ventilación mecánica. [16]
En los ensayos clínicos, no se observó un aumento del riesgo de efectos adversos en adultos. Hubo poca evidencia de los posibles daños asociados con el tratamiento de niños con zanamivir. [7] No se sabe que el zanamivir cause efectos tóxicos y su exposición sistémica al cuerpo humano es baja. [17]
El zanamivir actúa uniéndose al sitio activo de la proteína neuraminidasa , lo que hace que el virus de la gripe no pueda escapar de su célula huésped e infectar a otras. [18] También es un inhibidor de la replicación del virus de la gripe in vitro e in vivo . En ensayos clínicos, se descubrió que el zanamivir reducía el tiempo hasta la resolución de los síntomas en 1,5 días si la terapia se iniciaba dentro de las 48 horas posteriores a la aparición de los síntomas. [ cita requerida ]
La biodisponibilidad del zanamivir es del 2%. Tras la inhalación, el zanamivir se concentra en los pulmones y la orofaringe , donde se absorbe y excreta en la orina hasta el 15% de la dosis. [19]
El zanamivir fue creado por primera vez en 1989 por científicos dirigidos por Peter Colman [20] [21] y Joseph Varghese [22] en el CSIRO australiano , en colaboración con el Victorian College of Pharmacy y la Universidad de Monash . El zanamivir fue el primero de los inhibidores de la neuraminidasa . El descubrimiento fue financiado inicialmente por la empresa de biotecnología australiana Biota y fue parte del programa en curso de Biota para desarrollar agentes antivirales a través del diseño racional de fármacos . Su estrategia se basó en la disponibilidad de la estructura de la neuraminidasa de la influenza mediante cristalografía de rayos X. También se sabía, ya en 1974, que el ácido 2-desoxi-2,3-didehidro- N -acetilneuramínico (DANA), un análogo del ácido siálico , es un inhibidor de la neuraminidasa. [23]
Se utilizaron técnicas de química computacional para investigar el sitio activo de la enzima, en un intento de diseñar derivados de DANA que se unirían firmemente a los residuos de aminoácidos del sitio catalítico, por lo que serían inhibidores potentes y específicos de la enzima. El software GRID de Molecular Discovery se utilizó para determinar interacciones energéticamente favorables entre varios grupos funcionales y residuos en el cañón del sitio catalítico. Esta investigación mostró que existe una zona cargada negativamente en el sitio activo de la neuraminidasa que se alinea con el grupo hidroxilo C 4 de DANA. Por lo tanto, este hidroxilo se reemplaza con un grupo amino cargado positivamente; se demostró que el DANA 4-amino es 100 veces mejor como inhibidor que el DANA, debido a la formación de un puente salino con un ácido glutámico conservado (119) en el sitio activo. También se observó que Glu 119 estaba en el fondo de un bolsillo conservado en el sitio activo que es lo suficientemente grande como para acomodar el grupo funcional guanidina más grande, pero más básico . [24] El resultado fue el zanamivir, un inhibidor análogo del estado de transición de la neuraminidasa. [25]
En 1999, el producto fue aprobado para su comercialización en los EE. UU. y Europa para el tratamiento de la gripe A y B. El comité asesor de la FDA había recomendado por 13 votos a 4 que no se aprobara, porque carecía de eficacia y no era más eficaz que el placebo cuando los pacientes tomaban otros medicamentos como el paracetamol. Pero la dirección de la FDA desestimó la opinión del comité y criticó a su revisor, el bioestadístico Michael Elashoff. La revisión del oseltamivir, que también estaba en proceso de aprobación en ese momento, le fue quitada y reasignada a otra persona. [26] En 2006, el zanamivir fue aprobado en los EE. UU. y Europa para la prevención de la gripe A y B. [3]
