El CE-158 es un inhibidor atípico de la recaptación de dopamina (DRI) derivado del modafinilo . [ 1] [2] [3] [4] [5] A menudo, pero no siempre, se lo denomina enantiómero enantiopuro ( S , S )-CE-158. [2] [3] [5]
El CE-158 es un DRI altamente selectivo con una potencia mucho mayor que el modafinilo. [3] [5] Como ( S , S )-CE-158, sus potencias inhibitorias ( IC 50) en los transportadores de monoamina son 227 nM en el transportador de dopamina (DAT), 11.970 nM en el transportador de noradrenalina (NET) (53 veces menor) e inactivo en el transportador de serotonina (SERT). [5]
El fármaco muestra efectos promotivacionales en animales y revierte los déficits motivacionales inducidos por la tetrabenazina . [1] Aumenta los niveles de dopamina en el núcleo accumbens , bloquea la liberación de dopamina inducida por anfetamina in vitro , no muestra ningún efecto sobre la actividad locomotora con la administración aguda o repetida excepto en dosis altas, y mejora el aprendizaje en animales. [3] [2] [5]
El CE-158 se describió por primera vez en 2020. [5] Está estrechamente relacionado con el CE-123 , un análogo anterior del modafinilo . [4] [5] El CE-158 y los agentes relacionados son de interés en el posible tratamiento de los trastornos motivacionales , el trastorno por consumo de psicoestimulantes (PSUD) y la enfermedad de Alzheimer . [1] [2] [3] [4] [5]
Varios inhibidores atípicos de DAT han tenido éxito en revertir los efectos de TBZ en dosis que aumentan la DA extracelular medida por microdiálisis, incluidos CT-005404 (Rotolo et al. 2021), y los análogos de modafinilo CE-123 (Rotolo et al. 2019), CE-158 (Rotolo et al. 2020), y MK-26 (Kouhnavardi et al. 2022). [...] Además, varios fármacos que inhiben DAT, cuando se administran por sí solos, aumentan la selección de presionar la palanca PROG de alto esfuerzo en ratas probadas en la tarea de elección de PROG/alimento, incluido bupropión (Randall et al. 2015); lisdexanfetamina (Yohn et al. 2016e); PRX-14040 (Yohn et al. 2016d); GBR 12909 (Yohn et al. 2016c); CE-123, CE-158 y CT-5404 (Rotolo et al. 2019, 2020, 2021); y MK-26 (Kouhnavardi et al. 2022).
Artículos recientes han evaluado los efectos relacionados con el esfuerzo de los nuevos inhibidores atípicos de DAT (S)-CE-123, (S,S)-CE158 y CT-005404. Los tres compuestos revirtieron el sesgo de bajo esfuerzo inducido por [tetrabenazina (TBZ)], y también aumentaron la selección de la presión de palanca de PROG de alto esfuerzo mientras disminuían la ingesta de alimento (Rotolo et al. 2019, 2020, 2021). Estos compuestos también produjeron aumentos modestos pero significativos en DA extracelular en el núcleo accumbens, [...] los inhibidores atípicos de DAT ofrecen promesas como posibles tratamientos para los síntomas motivacionales relacionados con el esfuerzo.
S,S-CE-158, un inhibidor de DAT atípico y altamente selectivo de DAT, demostró una capacidad para estabilizar la memoria de reconocimiento durante el proceso de adquisición de información de una manera dependiente de la dosis en ratones [193]. El S,S-CE-158 indujo un aumento sustancial y sostenido de la DA del núcleo extracelular accumbens de ratones [193,194], pero no mostró ningún efecto significativo en la actividad locomotora tras la exposición aguda o repetida [194]. Además, el S,S-CE-158 atenuó los efectos liberadores dopaminérgicos de la anfetamina en células que expresaban hDAT de forma estable y mejoró las respuestas de adquisición de aprendizaje y la actividad neuronal en ratas [194]. Además, recientemente se informó que solo una dosis alta (20 mg/kg) de S,S-CE-158 aumentó la actividad locomotora en ratones, y que una dosis subumbral (10 mg/kg) rescató los déficits de aprendizaje motor propagados por el silenciamiento dopaminérgico del mGluR5, lo que sugiere un papel en el tráfico de DAT [195]. Por lo tanto, será muy interesante comprender los efectos del S,S-CE-158 tanto en machos como en hembras en modelos animales de PSUD.
Debido a su alta especificidad de DAT, los análogos sintéticos del modafinilo como el R-modafinilo, S-CE-123 (S-5-((benzhidrilsulfinil)metil)tiazol), S,S-CE158 (5-(((S)-((S)-(3-bromofenil)(fenil)metil)sulfinil)metil)tiazol) y S-MK-26 ((S)-5-(((B(3-clorofenil)metil)sulfinil)metil)tiazol) no ejercen ningún efecto sobre la vía de recompensa, lo que hace que sea menos probable que causen adicción, abuso o síntomas de abstinencia en comparación con el fármaco original y otras contrapartes no específicas (Kristofova et al., 2018; Sagheddu et al., 2020; Hazani et al., 2022; Kouhnavardi et al., 2022).