Su primera investigación trató sobre la ionización de gases, pero sus intereses cambiaron hacia la física nuclear a mediados de los años 1930.
Durante la Segunda Guerra Mundial, fue miembro de la sección Uranio del National Defense Research Committee y consultor del Proyecto Manhattan.
Escribió la primera historia pública oficial del Proyecto Manhattan, que fue conocido como el Informe Smyth.
Sirvió como representante estadounidense en el Organismo Internacional de Energía Atómica de 1961 a 1970, donde desempeñó un papel importante en la realización del Tratado de No Proliferación Nuclear.
Recibió el Atoms for Peace Award en 1968 y el Distinguished Honor Award del Departamento de Estado de los Estados Unidos en 1970.