Es la quinta entrega principal de la serie Resident Evil y se lanzó originalmente en el año 2002 en exclusiva para Nintendo GameCube.
Mientras las criaturas huyen del tren, los dos pueden ver a un hombre en la cima de un risco que al parecer está cantando, de súbito, el tren comienza a moverse, no teniendo más opción, Rebecca acepta cooperar con Billy pero lo amenaza con dispararle si intenta cualquier cosa.
Mientras tanto, Albert y William debaten la posibilidad que si ese hombre misterioso podría ser James Marcus, Wesker no le da mucha importancia al asunto, diciendo que se apegara al plan original de llevar al equipo Alpha a la mansión para probar las muchas armas bio-orgánicas que se habían liberado debido a la epidemia y reunir datos de combate, por su parte, Birkin decide que activará la autodestrucción del centro de entrenamiento para borrar todo rastro de Marcus.
Rebecca y Billy por fin están cara a cara con el hombre misterioso, al preguntarle quien es, transforma su rostro al de Marcus, diciendo que él fue asesinado por Umbrella hace 10 años, con Birkin y Wesker tomando su investigación y llevándose el crédito, pero al momento del ataque nadie se dio cuenta de que uno de los especímenes en los que el doctor estaba trabajando, la sanguijuela reina, que había desarrollado una inteligencia colectiva, escapa de su contenedor, encontrando el cuerpo de Marcus, la sanguijuela se introduce en este y comienza a resucitar sus células y a adquirir sus recuerdos, proceso que tomó 10 años en completarse, al momento de terminar el relato y jurar venganza a Umbrella y al mundo por la muerte de su creador, la sanguijuela reina muta en una gigantesca aberración humanoide dispuesta a matar a los dos sobrevivientes.
Ya para despedirse se saludan de manera militar y Rebecca da media vuela, dirigiéndose a una mansión cercana.
Recibió una adaptación para Wii en el año 2008 bajo el título de Resident Evil: Archives, ofreciendo un nuevo sistema de control, y en 2016 se lanzó una versión remasterizada llamada Resident Evil 0 HD Remaster para PlayStation 3, PlayStation 4, Xbox 360, Xbox One y PC.
En las versiones de PC, PS3, PS4, Xbox One y Xbox 360 hay la posibilidad de jugar el "Modo Wesker", donde este sustituye a Billy en la historia y tiene 2 habilidades especiales que matan con gran rapidez a los enemigos.
Los controles tipo tanque del juego se consideraron obsoletos y Capcom también fue criticado por no darles una evolución.