El ácido carboxiglutámico (o la base conjugada, carboxiglutamato ) es un aminoácido poco común que se introduce en las proteínas mediante una carboxilación postraduccional de los residuos de ácido glutámico . Esta modificación se encuentra, por ejemplo, en los factores de coagulación y otras proteínas de la cascada de la coagulación. Esta modificación introduce una afinidad por los iones de calcio . En la cascada de la coagulación sanguínea, se requiere vitamina K para introducir la γ-carboxilación de los factores de coagulación II, VII, IX, X y la proteína Z. [ 1]
En la biosíntesis del ácido γ-carboxiglutámico, se extrae el protón γ del ácido glutámico y posteriormente se añade CO2. El intermedio de la reacción es un carbanión γ-glutamilo .
Esta reacción es catalizada por una carboxilasa que requiere vitamina K como cofactor. No se sabe exactamente cómo participa la vitamina K, pero se plantea la hipótesis de que un residuo de cisteína libre en la carboxilasa convierte la vitamina K en una base fuerte activa que, a su vez, extrae un hidrógeno del carbono γ del ácido glutámico. Luego, se añade CO2 al carbono γ para formar ácido γ-carboxiglutámico. [2]
En el dominio rico en ácido γ- carboxiglutamático ("GLA") hay varios residuos de γ-carboxiglutamato . Se sabe que este dominio GLA se encuentra en más de una docena de proteínas conocidas, incluidos los factores de coagulación X, VII, IX y XIV, las proteínas S y Z dependientes de la vitamina K , la protrombina , la transtiretina , la osteocalcina , la proteína Gla de la matriz (MGP), la cadena pesada H2 del inhibidor de tripsina inter-alfa y la proteína 6 específica de detención del crecimiento ( GAS6 ). El dominio Gla es responsable de la unión de alta afinidad de los iones de calcio (Ca 2+ ) a las proteínas Gla, lo que a menudo es necesario para su conformación y siempre es necesario para su función. [3]
Los residuos de ácido γ-carboxiglutámico desempeñan un papel importante en la coagulación. Se descubrió que los sitios de unión de calcio de alta afinidad en el dominio GLA del factor IX, que es una serina proteasa del sistema de coagulación, mediaban parcialmente la unión del factor IXa a las plaquetas y la activación del factor X. [4] Además, tras una lesión mecánica en la pared de los vasos sanguíneos, un factor tisular asociado a las células queda expuesto e inicia una serie de reacciones enzimáticas localizadas en una superficie de membrana generalmente proporcionada por células y plaquetas acumuladas. Los residuos de Gla controlan parcialmente la activación y la unión de las enzimas de coagulación sanguínea circulantes y los zimógenos a esta superficie expuesta de la membrana celular. Específicamente, los residuos de Gla son necesarios para la unión del calcio y para exponer las regiones de unión de la membrana hidrofóbica a la bicapa celular. La falta de estos residuos de Gla da como resultado una coagulación deficiente o incluso anticoagulación, lo que puede conducir a diátesis hemorrágica o trombosis. [5] Además, la eliminación del ion calcio de estas proteínas con un quelante orgánico, como el ion citrato , provoca su disfunción y evita que la sangre se coagule. Por lo tanto, la adición de citrato a la sangre es el método más común para almacenarla en estado líquido entre la extracción y la transfusión.