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β-Lactama

2-Azetidinona, el β-lactámico más simple

Un anillo de β-lactama ( beta- lactama ) es una lactama de cuatro miembros . [1] Una lactama es una amida cíclica , y las betalactamas se denominan así porque el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono β en relación con el carbonilo. La β-lactama más simple posible es la 2-azetidinona. Las β-lactámas son unidades estructurales significativas de medicamentos como se manifiesta en muchos antibióticos β-lactámicos . [2] Hasta 1970, la mayoría de la investigación sobre β-lactamas se centraba en los grupos de penicilina y cefalosporina , pero desde entonces, se ha descrito una amplia variedad de estructuras. [3] [4]

Importancia clínica

Estructura del núcleo de la penicilina

El anillo β-lactámico es parte de la estructura central de varias familias de antibióticos , siendo las principales las penicilinas , cefalosporinas , carbapenémicos y monobactámicos , que, por lo tanto, también se denominan antibióticos β-lactámicos . Casi todos estos antibióticos funcionan inhibiendo la biosíntesis de la pared celular bacteriana . Esto tiene un efecto letal sobre las bacterias , aunque cualquier población bacteriana dada normalmente contendrá un subgrupo que es resistente a los antibióticos β-lactámicos. La resistencia bacteriana se produce como resultado de la expresión de uno de los muchos genes para la producción de β-lactamasas , una clase de enzimas que rompen el anillo β-lactámico. Se han documentado más de 1.800 enzimas β-lactamasas diferentes en varias especies de bacterias. [5] Estas enzimas varían ampliamente en su estructura química y eficiencias catalíticas. [6] Cuando las poblaciones bacterianas tienen estos subgrupos resistentes, el tratamiento con β-lactama puede hacer que la cepa resistente se vuelva más prevalente y, por lo tanto, más virulenta. Los antibióticos derivados de β-lactama pueden considerarse una de las clases de antibióticos más importantes, pero propensas a la resistencia clínica. La β-lactama exhibe sus propiedades antibióticas al imitar el sustrato natural d-Ala-d-Ala para el grupo de enzimas conocidas como proteínas de unión a penicilina (PBP), que tienen como función reticular la parte de peptidoglicano de la pared celular de las bacterias. [7]

El anillo β-lactámico también se encuentra en otros medicamentos, como el fármaco inhibidor de la absorción de colesterol ezetimiba .

Síntesis

La primera β-lactama sintética fue preparada por Hermann Staudinger en 1907 mediante la reacción de la base de Schiff de anilina y benzaldehído con difenilceteno [8] [9] en una cicloadición [2+2] (Ph indica un grupo funcional fenilo ):

Se han desarrollado muchos métodos para la síntesis de β-lactamas. [10] [11] [12]

La síntesis de β-lactamas de Breckpot [13] produce β-lactamas sustituidas mediante la ciclización de ésteres de beta aminoácidos mediante el uso de un reactivo de Grignard . [14] El reactivo de Mukaiyama también se utiliza en la síntesis de Breckpot modificada. [13]

Reacciones

Debido a la tensión del anillo , las β-lactamas se hidrolizan más fácilmente que las amidas lineales o las lactamas más grandes. Esta tensión aumenta aún más mediante la fusión a un segundo anillo, como se encuentra en la mayoría de los antibióticos β-lactámicos. Esta tendencia se debe a que el carácter amida de la β-lactama se reduce por la aplanaridad del sistema. El átomo de nitrógeno de una amida ideal tiene hibridación sp2 debido a la resonancia , y los átomos con hibridación sp2 tienen una geometría de enlace trigonal planar . A medida que la tensión del anillo fuerza una geometría de enlace piramidal sobre el átomo de nitrógeno, la resonancia del enlace amida se reduce y el carbonilo se vuelve más parecido a una cetona . El premio Nobel Robert Burns Woodward describió un parámetro h como una medida de la altura de la pirámide trigonal definida por el nitrógeno (como el vértice ) y sus tres átomos adyacentes. h corresponde a la fuerza del enlace β-lactámico, siendo los números más bajos (más planos; más parecidos a las amidas ideales) más fuertes y menos reactivos. [15] Los monobactámicos tienen valores h entre 0,05 y 0,10  angstroms (Å). Los cefemas tienen valores h de 0,20-0,25 Å. Los penams tienen valores en el rango de 0,40-0,50 Å, mientras que los carbapenémicos y clavams tienen valores de 0,50-0,60 Å, siendo los más reactivos de los β-lactámicos hacia la hidrólisis. [16]

Véase también

Referencias

  1. ^ Gilchrist T (1987). Química heterocíclica . Harlow: Longman Scientific. ISBN 978-0-582-01421-3.
  2. ^ Fisher, JF; Meroueh, SO; Mobashery, S. (2005). "Resistencia bacteriana a los antibióticos β-lactámicos: oportunismo convincente, oportunidad convincente". Chemical Reviews . 105 (2): 395–424. doi :10.1021/cr030102i. PMID  15700950.
  3. ^ Flynn EH (1972). Cefalosporinas y penicilinas: química y biología . Nueva York y Londres: Academic Press.
  4. ^ Hosseyni S, Jarrahpour A (octubre de 2018). "Avances recientes en la síntesis de β-lactamas". Química orgánica y biomolecular . 16 (38): 6840–6852. doi :10.1039/c8ob01833b. PMID  30209477.
  5. ^ Brandt C, Braun SD, Stein C, Slickers P, Ehricht R, Pletz MW, Makarewicz O (febrero de 2017). "El análisis in silico de serina β-lactamasas revela un enorme resistoma potencial en especies ambientales y patógenas". Scientific Reports . 7 : 43232. Bibcode :2017NatSR...743232B. doi :10.1038/srep43232. PMC 5324141 . PMID  28233789. 
  6. ^ Ehmann DE, Jahić H, Ross PL, Gu RF, Hu J, Kern G, Walkup GK, Fisher SL (julio de 2012). "Avibactam es un inhibidor covalente, reversible y no β-lactámico de la β-lactamasa". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 109 (29): 11663–8. Bibcode :2012PNAS..10911663E. doi : 10.1073/pnas.1205073109 . PMC 3406822 . PMID  22753474. 
  7. ^ Tipper DJ, Strominger JL (octubre de 1965). "Mecanismo de acción de las penicilinas: una propuesta basada en su similitud estructural con la acil-D-alanil-D-alanina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 54 (4): 1133–41. Bibcode :1965PNAS...54.1133T. doi : 10.1073/pnas.54.4.1133 . PMC 219812 . PMID  5219821. 
  8. ^ Tidwell TT (2008). "Hugo (Ugo) Schiff, bases de Schiff y un siglo de síntesis de betalactámicos". Angewandte Chemie . 47 (6): 1016–20. doi :10.1002/anie.200702965. PMID  18022986.
  9. ^ Staudinger H (1907). "Zur Kenntniss der Ketene. Difenilketen". Justus Liebigs Ann. química . 356 (1–2): 51–123. doi :10.1002/jlac.19073560106. Archivado desde el original el 2020-08-02 . Consultado el 27 de junio de 2019 .
  10. ^ Alcaide, Benito; Almendros, Pedro; Aragoncillo, Cristina (2007). "Β-Lactamas: Bloques de construcción versátiles para la síntesis estereoselectiva de productos no β-lactámicos". Chemical Reviews . 107 (11): 4437–4492. doi :10.1021/cr0307300. PMID  17649981.
  11. ^ Hosseyni, Seyedmorteza; Jarrahpour, Aliasghar (2018). "Avances recientes en la síntesis de β-lactamas". Química orgánica y biomolecular . 16 (38): 6840–6852. doi :10.1039/C8OB01833B. ISSN  1477-0520. PMID  30209477.
  12. ^ Pitts, Cody Ross; Lectka, Thomas (27 de agosto de 2014). "Síntesis química de β-lactamas: catálisis asimétrica y otros avances recientes". Chemical Reviews . 114 (16): 7930–7953. doi :10.1021/cr4005549. ISSN  0009-2665. PMID  24555548. Archivado desde el original el 21 de julio de 2022 . Consultado el 17 de diciembre de 2020 .
  13. ^ ab "Breckpot β-Lactam Synthesis", Reacciones y reactivos de nombres orgánicos completos , Hoboken, NJ, EE. UU.: John Wiley & Sons, Inc., págs. 521–524, 15 de septiembre de 2010, doi : 10.1002/9780470638859.conrr115, ISBN 978-0-470-63885-9, archivado desde el original el 16 de enero de 2024 , consultado el 4 de febrero de 2021
  14. ^ Bogdanov B, Zdravkovski Z, Hristovski K. "Síntesis de Breckpot". Instituto de Química de Skopje . Archivado desde el original el 6 de noviembre de 2015 . Consultado el 30 de diciembre de 2014 .
  15. ^ Woodward RB (mayo de 1980). "Penemas y sustancias relacionadas". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Serie B, Ciencias Biológicas . 289 (1036): 239–50. Bibcode :1980RSPTB.289..239W. doi : 10.1098/rstb.1980.0042 . PMID  6109320.
  16. ^ Nangia A, Biradha K, Desiraju GR (1996). "Correlación de la actividad biológica de los antibióticos β-lactámicos con los parámetros estructurales de Woodward y Cohen: un estudio de la base de datos de Cambridge". J. Chem. Soc. Perkin Trans . 2 (5): 943–53. doi :10.1039/p29960000943.

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