Las arrestinas (abreviadas Arr ) son una pequeña familia de proteínas importantes para regular la transducción de señales en los receptores acoplados a proteína G. [2] [3] Las arrestinas fueron descubiertas por primera vez como parte de un mecanismo conservado de dos pasos para regular la actividad de los receptores acoplados a proteína G (GPCR) en el sistema visual de rodopsina por Hermann Kühn, Scott Hall y Ursula Wilden [4 ] y en el sistema β-adrenérgico por Martin J. Lohse y colaboradores. [5] [6]
En respuesta a un estímulo, los GPCR activan proteínas G heterotriméricas . Para desactivar esta respuesta o adaptarse a un estímulo persistente, es necesario desensibilizar los receptores activos. El primer paso en la desensibilización es la fosforilación del receptor por una clase de serina/treonina quinasas llamadas quinasas receptoras acopladas a proteína G (GRK). La fosforilación de GRK prepara específicamente el receptor activado para la unión de arrestina. La unión de la arrestina al receptor bloquea aún más la señalización mediada por la proteína G y se dirige a los receptores para su internalización, y redirige la señalización a vías alternativas independientes de la proteína G, como la señalización de la β-arrestina. [7] [8] [9] [10] [6] Además de los GPCR, las arrestinas se unen a otras clases de receptores de la superficie celular y a una variedad de otras proteínas de señalización. [11]
Los mamíferos expresan cuatro subtipos de arrestina y cada subtipo de arrestina se conoce con múltiples alias. El nombre sistemático de arrestina (1-4) más los alias más utilizados para cada subtipo de arrestina se enumeran en negrita a continuación:
Los peces y otros vertebrados parecen tener sólo tres arrestinas: hasta ahora no se ha clonado ningún equivalente de la arrestina-2, que es el subtipo no visual más abundante en los mamíferos. El protocordado Ciona intestinalis (ascidia) tiene una sola arrestina, que sirve como visual en su larva móvil con ojos muy desarrollados, y se vuelve genérica no visual en el adulto ciego sésil. Las posiciones conservadas de múltiples intrones en su gen y las de nuestros subtipos de arrestina sugieren que todos evolucionaron a partir de esta arrestina ancestral. [12] Los invertebrados inferiores, como el nematodo Caenorhabditis elegans , también tienen una sola arrestina. Los insectos tienen arr1 y arr2, originalmente denominados "arrestinas visuales" porque se expresan en fotorreceptores, y un subtipo no visual (kurtz en Drosophila ). Más tarde se descubrió que arr1 y arr2 desempeñaban un papel importante en las neuronas olfativas y se les pasó el nombre de "sensoriales". Los hongos tienen parientes lejanos de la arrestina involucrados en la detección del pH.
Una o más arrestinas se expresan en prácticamente todas las células eucariotas. En los mamíferos, la arrestina-1 y la arrestina-4 se limitan en gran medida a los fotorreceptores, mientras que la arrestina-2 y la arrestina-3 son ubicuas. Las neuronas tienen el nivel de expresión más alto de ambos subtipos no visuales. En los precursores neuronales, ambos se expresan en niveles comparables, mientras que en las neuronas maduras la arrestina-2 está presente en niveles entre 10 y 20 veces más altos que la arrestina-3.
Las arrestinas bloquean el acoplamiento de GPCR a las proteínas G de dos maneras. En primer lugar, la unión de la arrestina a la cara citoplasmática del receptor ocluye el sitio de unión de la proteína G heterotrimérica, impidiendo su activación (desensibilización). [13] En segundo lugar, la arrestina vincula el receptor a elementos de la maquinaria de internalización, la clatrina y el adaptador de clatrina AP2 , que promueve la internalización del receptor a través de fosas recubiertas y el transporte posterior a compartimentos internos, llamados endosomas . Posteriormente, el receptor podría dirigirse a compartimentos de degradación ( lisosomas ) o reciclarse de nuevo a la membrana plasmática, donde puede volver a emitir señales. La fuerza de la interacción arrestina-receptor desempeña un papel en esta elección: los complejos más estrechos tienden a aumentar la probabilidad de degradación del receptor (Clase B), mientras que los complejos más transitorios favorecen el reciclaje (Clase A), aunque esta “regla” está lejos de ser absoluta. [2] Más recientemente se descubrieron interacciones directas entre las proteínas G de la familia Gi/o y Arrestin aguas abajo de múltiples receptores, independientemente del acoplamiento canónico de la proteína G. [14] Estos hallazgos recientes introducen un mecanismo de señalización de GPCR distinto de la activación canónica de la proteína G y la desensibilización de la β-arrestina en la que los GPCR causan la formación de complejos de señalización Gαi:β-arrestina.
Las arrestinas son moléculas alargadas, en las que varias interacciones intramoleculares mantienen la orientación relativa de los dos dominios. Las arrestinas de células no estimuladas se localizan en el citoplasma en una conformación basal "inactiva". Los GPCR fosforilados activos reclutan arrestina a la membrana plasmática. La unión del receptor induce un cambio conformacional global que implica el movimiento de los dos dominios de arrestina y la liberación de su cola C-terminal que contiene clatrina y sitios de unión AP2. La mayor accesibilidad de estos sitios en la arrestina unida al receptor dirige el complejo receptor de arrestina a la fosa recubierta. Las arrestinas también se unen a los microtúbulos (parte del “esqueleto” celular), donde asumen otra conformación, diferente tanto de la forma libre como de la unida al receptor. Las arrestinas unidas a microtúbulos reclutan ciertas proteínas en el citoesqueleto, lo que afecta su actividad y/o la redirige a proteínas asociadas a microtúbulos.
Las arrestinas se desplazan entre el núcleo celular y el citoplasma . Sus funciones nucleares no se comprenden completamente, pero se demostró que los cuatro subtipos de arrestina de mamíferos eliminan del núcleo algunas de sus parejas, como la proteína quinasa JNK3 o la ubiquitina ligasa Mdm2 . Las arrestinas también modifican la expresión genética al mejorar la transcripción de ciertos genes.