El ácido 3-indolpropiónico ( IPA ), o ácido indol-3-propiónico , se ha estudiado por su valor terapéutico en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer . A partir de 2022 [4], el IPA muestra potencial en el tratamiento de esta enfermedad, aunque el efecto terapéutico del IPA depende de la dosis y el momento del inicio de la terapia.
Aunque ha resultado prometedor en algunos ensayos clínicos históricos, el IPA no figura clínicamente como una terapia útil para el tratamiento del Alzheimer a partir de 2023. [5]
Este compuesto se produce de forma endógena por la microbiota humana y solo se ha detectado in vivo cuando la especie Clostridium sporogenes está presente en el tracto gastrointestinal. [6] [7] [8] A abril de 2016 [actualizar], C. sporogenes , que utiliza triptófano para sintetizar IPA, es la única especie de bacteria conocida por sintetizar IPA in vivo a niveles que posteriormente son detectables en el plasma sanguíneo del huésped. [6] [7] [8] [9]
El IPA es un eliminador de radicales hidroxilo aún más potente que la melatonina , el eliminador más potente de radicales hidroxilo que se sintetiza por enzimas humanas. [3] [9] Similar a la melatonina pero a diferencia de otros antioxidantes, elimina radicales sin generar posteriormente compuestos intermedios reactivos y prooxidantes. [3] [9] [10] En 2017, se descubrió que las concentraciones elevadas de IPA en el plasma sanguíneo humano estaban correlacionadas con un menor riesgo de diabetes tipo 2 y un mayor consumo de alimentos ricos en fibra . [3] [11] [12]
El IPA se puede convertir en el hígado o los riñones en ácido 3-indolacrílico, que posteriormente se conjuga con glicina , formando indolilacriloilglicina. [13]
Las propiedades neuroprotectoras, antioxidantes y antiamiloideas del IPA se informaron por primera vez en 1999. [9] [14] [15] [16]
La acumulación de beta-amiloide y el estrés oxidativo concomitante son eventos patogénicos importantes en la enfermedad de Alzheimer. El ácido indol-3-propiónico (IPA, OXIGON) es un potente antioxidante que carece de actividad prooxidante. Se ha demostrado que el IPA es un inhibidor de la formación de fibrillas de beta-amiloide y un potente neuroprotector contra una variedad de oxidotoxinas. Esta revisión resumirá las propiedades conocidas del IPA y describirá la razón detrás de su selección como una posible terapia modificadora de la enfermedad de Alzheimer.
Se demostró que la producción de IPA depende completamente de la presencia de microflora intestinal y podría establecerse mediante la colonización con la bacteria Clostridium sporogenes. ... Por el contrario, se ha implicado a un conjunto diferente de bacterias entéricas en la transformación metabólica del indol en ácido indol-3-propiónico (IPA) (27). Se ha demostrado que el IPA, también identificado solo en el plasma de ratones conv, es un poderoso antioxidante (28) ... Aunque la presencia de IPA en mamíferos se ha atribuido durante mucho tiempo en la literatura a procesos metabólicos bacterianos, esta conclusión se basó en la producción de IPA en cultivos ex vivo de especies bacterianas individuales (31) o en disminuciones observadas en los niveles de IPA en animales después de la administración de antibióticos (32). En nuestro propio estudio de la producción de IPA por miembros representativos de la flora intestinal, solo se encontró que Clostridium sporogenes producía IPA en cultivo (Tabla S2). Con base en estos resultados, se colonizaron intencionalmente ratones GF individuales con la cepa ATCC 15579 de C. sporogenes y se tomaron muestras de sangre en varios intervalos después de la colonización. El IPA fue indetectable en las muestras tomadas poco después de la introducción de los microbios, y se observó por primera vez en el suero 5 días después de la colonización, alcanzando valores de meseta comparables con los de los ratones conv el día 10. Estos estudios de colonización demuestran que la introducción de bacterias entéricas capaces de producir IPA in vivo en el tracto gastrointestinal es suficiente para introducir IPA en el torrente sanguíneo del huésped. Además, a otros animales GF se les inyectó por vía intraperitoneal IPA (a 10, 20 o 40 mg/kg) o vehículo PBS estéril, y se midieron sus concentraciones séricas de IPA a lo largo del tiempo. Como se ve en la Tabla S3, los altos niveles séricos de IPA observados 1 h después de la inyección disminuyeron más del 90% en 5 h, lo que demuestra que el IPA se elimina rápidamente de la sangre y que su presencia en el suero de los animales conv debe ser el resultado de la producción continua de 1 o más especies bacterianas asociadas con el intestino de los mamíferos.
Lactobacillus
spp. convierte el triptófano en indol-3-aldehído (I3A) a través de enzimas no identificadas [125].
Clostridium sporogenes
convierte el triptófano en IPA [6], probablemente a través de una triptófano desaminasa. ... El IPA también elimina de forma potente los radicales hidroxilo
[El ácido indol-3-propiónico (IPA)] se ha identificado previamente en el plasma y el líquido cefalorraquídeo de humanos, pero sus funciones no se conocen. ... En experimentos de competencia cinética con agentes que atrapan radicales libres, la capacidad del IPA para eliminar radicales hidroxilo superó a la de la melatonina, una indolamina considerada el eliminador natural de radicales libres más potente. A diferencia de otros antioxidantes, el IPA no se convirtió en intermediarios reactivos con actividad prooxidante.
El ácido indolilpropiónico puede convertirse en el hígado o el riñón en ácido indolil acrílico (IAcrA) y conjugarse con glicina para producir indolilacriloilglicina (IAcrGly). ... Además, se ha demostrado que el ácido indolilpropiónico es un poderoso antioxidante y actualmente se lo está investigando como un posible tratamiento para la enfermedad de Alzheimer.
40