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Resiniferatoxin

La resiniferatoxina ( RTX ) es una sustancia química natural que se encuentra en la euforbia resinifera , una planta parecida a un cactus que se encuentra comúnmente en Marruecos , y en la Euphorbia poissonii , que se encuentra en el norte de Nigeria . [1] Es un potente análogo funcional de la capsaicina , el ingrediente activo de los chiles . [2]

Actividad biológica

La resiniferatoxina tiene una puntuación de 16 mil millones de unidades de calor Scoville , lo que hace que la resiniferatoxina pura sea aproximadamente 500 a 1000 veces más picante que la capsaicina pura . [3] [4] La resiniferatoxina activa el receptor vanilloide transitorio 1 (TRPV1) en una subpoblación de neuronas sensoriales aferentes primarias involucradas en la nocicepción , la transmisión del dolor fisiológico . [5] [6] El TRPV1 es un canal iónico en la membrana plasmática de las neuronas sensoriales y la estimulación por resiniferatoxina hace que este canal iónico se vuelva permeable a los cationes , especialmente al calcio . La afluencia de cationes hace que la neurona se despolarice, transmitiendo señales similares a las que se transmitirían si el tejido inervado se quemara o dañara. Esta estimulación es seguida por la desensibilización y la analgesia , en parte porque las terminaciones nerviosas mueren por sobrecarga de calcio. [7] [8]

Síntesis total

En 1997, el grupo de Paul Wender de la Universidad de Stanford completó una síntesis total de (+)-resiniferatoxina. [9] El proceso comienza con un material de partida de 1,4-pentadien-3-ol y consta de más de 25 pasos importantes. En 2007, esta representó la única síntesis total completa de cualquier miembro de la familia de moléculas de la dafnana. [10]

Uno de los principales desafíos en la síntesis de una molécula como la resiniferatoxina es la formación de la cadena principal de tres anillos de la estructura. El grupo Wender fue capaz de formar el primer anillo de la estructura sintetizando primero la Estructura 1 en la Figura 1. Al reducir la cetona de la Estructura 1 seguida de la oxidación del núcleo de furano con m-CPBA y convertir el grupo hidroxi resultante en un oxiacetato, se puede obtener la Estructura 2. La Estructura 2 contiene el primer anillo de la estructura de tres anillos de RTX. Reacciona a través de una cicloadición de oxidopirilio cuando se calienta con DBU en acetonitrilo para formar la Estructura 4 a través del Intermedio 3. Se requieren varios pasos de síntesis para formar la Estructura 5 a partir de la Estructura 4, con el objetivo principal de posicionar la rama alílica del anillo de siete miembros en una conformación trans . Una vez que se logra esta conformación, puede ocurrir la ciclización mediada por zirconoceno de la Estructura 5, y la oxidación del grupo hidroxi resultante con TPAP producirá la Estructura 6. La Estructura 6 contiene los tres anillos de la cadena principal RTX y luego se puede convertir en resiniferatoxina a través de pasos de síntesis adicionales que unen los grupos funcionales requeridos. [9]

Un enfoque alternativo para sintetizar la cadena principal de tres anillos hace uso de reacciones radicales para crear el primer y tercer anillo en un solo paso, seguido de la creación del anillo restante. Ha sido propuesto por el grupo de Masayuki Inoue de la Universidad de Tokio . [11] [12]

Figura 1. Síntesis parcial de un derivado de resiniferatoxina según el método propuesto por el grupo Wender de la Universidad de Stanford. Esta síntesis parcial muestra cómo crear la cadena principal de tres anillos de RTX

Toxicidad

Con 16 mil millones de unidades Scoville, la resiniferatoxina es bastante tóxica y puede provocar quemaduras químicas en cantidades minúsculas. La acción principal de la resiniferatoxina es activar las neuronas sensoriales responsables de la percepción del dolor. Actualmente es el agonista de TRPV1 más potente conocido, [13] con una afinidad de unión por TRPV1 ~500 veces mayor que la capsaicina , el ingrediente activo de los chiles picantes como los producidos por Capsicum annuum . Es de 3 a 4 órdenes de magnitud más potente que la capsaicina en cuanto a efectos sobre la termorregulación y la inflamación neurogénica. [14] Para ratas, la LD50 a través de la ingestión oral es de 148,1 mg/kg. [15] Provoca un dolor ardiente intenso en cantidades de submicrogramos (menos de 1/1.000.000 de gramo) cuando se ingiere por vía oral.

Investigación

Sorrento Therapeutics ha estado desarrollando RTX como un medio para brindar alivio del dolor en formas avanzadas de cáncer . [16] [17]

En el pasado se pensaba que las propiedades desensibilizadoras de los nervios del RTX eran útiles para tratar la vejiga hiperactiva (VH) al impedir que la vejiga transmita "sensaciones de urgencia" al cerebro, de forma similar a cómo pueden impedir que los nervios transmitan señales de dolor; el RTX nunca ha recibido la aprobación de la FDA para este uso. [4] El RTX también se ha investigado anteriormente como tratamiento para la cistitis intersticial , la rinitis y la eyaculación precoz (EP) de por vida. [17] [18]

Véase también

Referencias

  1. ^ Euphorbia poissonii en BoDD – Base de datos de dermatología botánica
  2. ^ Walpole CS, Bevan S, Bloomfield G, Breckenridge R, James IF, Ritchie T, et al. (julio de 1996). "Similitudes y diferencias en las relaciones estructura-actividad de los análogos de capsaicina y resiniferatoxina". Journal of Medicinal Chemistry . 39 (15): 2939–2952. doi :10.1021/jm960139d. PMID  8709128.
  3. ^ Institutos Nacionales de Salud, Departamento de Medicina Perioperatoria del Centro Clínico Un compuesto químico de una planta parecida al cactus muestra potencial para controlar el dolor quirúrgico, al tiempo que deja intactos el tacto y la coordinación, según un estudio con ratas Comunicado de prensa del 21 de diciembre de 2017, consultado el 28 de febrero de 2018.
  4. ^ ab Ellsworth P, Wein AJ (2009). Preguntas y respuestas sobre la vejiga hiperactiva. Jones & Bartlett Learning. págs. 97-100. ISBN 978-1449631130.
  5. ^ Szallasi A, Blumberg PM (1989). "La resiniferatoxina, un diterpeno relacionado con el forbol, actúa como un análogo ultrapotente de la capsaicina, el componente irritante del pimiento rojo". Neurociencia . 30 (2): 515–520. doi :10.1016/0306-4522(89)90269-8. PMID  2747924. S2CID  24829016.
  6. ^ Szallasi A, Blumberg PM (1990). "La resiniferatoxina y sus análogos aportan nuevos conocimientos sobre la farmacología del receptor vanilloide (capsaicina)". Ciencias de la vida . 47 (16): 1399–1408. doi :10.1016/0024-3205(90)90518-V. PMID  2174484.
  7. ^ Szallasi A, Blumberg PM (junio de 1992). "Pérdida del receptor vanilloide en los ganglios sensoriales de ratas asociada con la desensibilización a largo plazo a la resiniferatoxina". Neuroscience Letters . 140 (1): 51–54. doi :10.1016/0304-3940(92)90679-2. PMID  1407700. S2CID  9429182.
  8. ^ Olah Z, Szabo T, Karai L, Hough C, Fields RD, Caudle RM, et al. (abril de 2001). "Cambios dinámicos de membrana inducidos por ligando y eliminación celular conferidos por el receptor vanilloide 1". The Journal of Biological Chemistry . 276 (14): 11021–11030. doi : 10.1074/jbc.M008392200 . hdl : 2437/104771 . PMID  11124944.
  9. ^ ab Wender PA, Jesudason CD, Nakahira H, Tamura N, Tebbe AL, Ueno Y (1997). "La primera síntesis de un diterpeno dafnano: la síntesis total enantiocontrolada de (+)-resiniferatoxina". J. Am. Chem. Soc. 119 (52): 12976–12977. doi :10.1021/ja972279y.
  10. ^ Seiple IB (17 de marzo de 2007). "Diterpenos de daphnane, tigliane, ingenane y lathyrane" (PDF) . scripps.edu .
  11. ^ "Resiniferatoxina: un enfoque radical". Blog de ciencias químicas . Royal Society of Chemistry.
  12. ^ Murai K, Katoh SI, Urabe D, Inoue M (2013). "Un enfoque basado en radicales para la construcción de la estructura tetracíclica de la resiniferatoxina". Chemical Science . 4 (6): 2364. doi :10.1039/C3SC50329A.
  13. ^ Raisinghani M, Pabbidi RM, Premkumar LS (septiembre de 2005). "Activación del receptor de potencial transitorio vanilloide 1 (TRPV1) por resiniferatoxina". The Journal of Physiology . 567 (Pt 3): 771–786. doi :10.1113/jphysiol.2005.087874. PMC 1474234 . PMID  16037081. 
  14. ^ Szallasi A, Blumberg P (1989). "La resiniferatoxina, un diterpeno relacionado con el forbol, actúa como un análogo ultrapotente de la capsaicina, el componente irritante del pimiento rojo". Neurociencia . 30 (2): 515–520. doi :10.1016/0306-4522(89)90269-8.
  15. ^ "Hoja de datos de seguridad del material para resiniferatoxina, 2009" (PDF) .
  16. ^ Brown DC (agosto de 2016). "Resiniferatoxina: la evolución del "bisturí molecular" para el alivio del dolor crónico". Productos farmacéuticos . 9 (3): 47. doi : 10.3390/ph9030047 . PMC 5039500 . PMID  27529257. 
  17. ^ ab "Resiniferatoxina - Sorrento Therapeutics". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG. 24 de enero de 2019.
  18. ^ Shi B, Li X, Chen J, Su B, Li X, Yang S, et al. (septiembre de 2014). "Resiniferatoxina para el tratamiento de la eyaculación precoz de por vida: un estudio preliminar". Revista Internacional de Urología . 21 (9): 923–926. doi :10.1111/iju.12471. PMID  24912663. S2CID  23297142.

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