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PIM1

El protooncogén serina/treonina-proteína quinasa Pim-1 es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PIM1 . [5] [6] [7]

Pim-1 es un protooncogén que codifica la serina/treonina quinasa del mismo nombre. El oncogén pim-1 se describió por primera vez en relación con los linfomas de células T murinos , ya que era el locus activado con mayor frecuencia por el virus de la leucemia murina de Moloney . [8] Posteriormente, el oncogén ha sido implicado en múltiples cánceres humanos, incluido el cáncer de próstata , la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias malignas hematopoyéticas . [9] Expresado principalmente en el bazo, el timo, la médula ósea, la próstata, el epitelio oral , el hipocampo y las células del hígado fetal, también se ha descubierto que Pim-1 se expresa altamente en cultivos celulares aislados de tumores humanos. [8] Pim-1 participa principalmente en la progresión del ciclo celular , la apoptosis y la activación transcripcional , así como en vías de transducción de señales más generales . [8] El papel de Pim-1 en la señalización oncogénica ha llevado a que se convierta en un objetivo ampliamente estudiado en la investigación del cáncer, con numerosos candidatos a fármacos bajo investigación que apuntan a él. [10] [11]

Gene

Ubicado en el cromosoma 6 (6p21.2), el gen abarca 5 Kb de ADN, incluidos 6 exones y 5 intrones. Se ha demostrado que la expresión de Pim-1 está regulada por la vía JAK/STAT . La unión directa de los factores de transcripción STAT3 y STAT5 al promotor Pim-1 da como resultado la transcripción de Pim-1. [8] Se ha descubierto que el gen Pim-1 está conservado en perros, vacas, ratones, ratas, peces cebra y C. elegans . Se ha demostrado que los ratones con deficiencia de Pim-1 son fenotípicamente normales, lo que indica que existe una redundancia en la función de esta quinasa. [8] De hecho, las búsquedas de homología de secuencias han demostrado que otras dos quinasas similares a Pim-1, Pim-2 y Pim-3, son estructural y funcionalmente similares. [8] El gen Pim-1 codifica múltiples sitios de inicio de traducción, lo que da como resultado dos proteínas de 34 y 44 kD. [8]

Estructura proteica

El Pim-1 humano, murino y de rata contiene 313 aminoácidos y tiene una identidad de aminoácidos del 94 al 97%. [8] El sitio activo de la proteína, que abarca desde los aminoácidos 38 a 290, está compuesto por varios motivos conservados, incluido un motivo de bucle de glicina, un sitio de unión a fosfato y un sitio aceptor de protones. [8] La modificación de la proteína en el aminoácido 67 (lisina a metionina) da como resultado la inactivación de la quinasa. [8]

Activación y estabilización.

Pim-1 participa principalmente en la señalización de citocinas y se ha implicado en muchas vías de transducción de señales . Debido a que la transcripción de Pim-1 es iniciada por STAT3 y STAT5, su producción está regulada por las citocinas que regulan la vía STAT o factores STAT. Estos incluyen interleucinas (IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-7, IL12, IL-15), prolactina, TNFα , EGF e IFNγ , entre otros. [8] El propio Pim-1 puede unirse a reguladores negativos de la vía JAK/STAT, lo que resulta en un circuito de retroalimentación negativa.

Aunque se sabe poco sobre las modificaciones postranscripcionales de Pim-1, se ha planteado la hipótesis de que Hsp90 es responsable del plegamiento y estabilización de Pim-1, aunque el mecanismo exacto aún no se ha descubierto. [8] Además, se ha demostrado que la serina/treonina fosfatasa PP2 degrada Pim-1.

Interacciones

Se ha demostrado que PIM1 interactúa con:

Otros sustratos/compañeros de unión conocidos de Pim-1 incluyen proteínas involucradas en la regulación de la transcripción (proteína adaptadora nuclear p100 , HP-1 , PAP-1 y TRAF2 / SNX6 ) y la regulación de la vía JAK/STAT ( SOCS1 y SOCS3 ). [8] Además, se ha demostrado que Pim-1 es un cofactor de c-Myc , un factor de transcripción que se cree que regula el 15% de todos los genes, y su sinergia ha sido en la tumorigénesis de próstata. [20]

Pim-1 es capaz de fosforilar muchos objetivos, incluido él mismo. Muchos de sus objetivos están involucrados en la regulación del ciclo celular .

Activa

Desactiva

Implicaciones clínicas

Pim-1 participa directamente en la regulación de la progresión del ciclo celular y la apoptosis, y se ha implicado en numerosos cánceres, incluido el cáncer de próstata, el linfoma de Burkitt y el cáncer oral, así como en numerosos linfomas hematopoyéticos. Los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen Pim-1 se han asociado con un mayor riesgo de cáncer de pulmón en pacientes coreanos y también se han encontrado en linfomas difusos de células grandes. [21] Además de mostrar actividad útil contra una variedad de cánceres, [11] Los inhibidores de la quinasa PIM también se han sugerido como posibles tratamientos para la enfermedad de Alzheimer . [22] La expresión de PIM es suficiente para impulsar la resistencia a los agentes antiangiogénicos en modelos de cáncer de próstata y colon, aunque el mecanismo no está completamente dilucidado. [23] Se ha sugerido que puede ser preferible un enfoque terapéutico codirigido para la inhibición de Pim-1 en el cáncer, con co-objetivos sugeridos que incluyen la vía PI3K y más. [10] Se descubrió que la expresión de PIM1 aumenta durante el envejecimiento y contribuye al desarrollo de la fibrosis pulmonar. [24]

Inhibidores

Se han desarrollado una gran cantidad de inhibidores de moléculas pequeñas de PIM1. Hasta ahora, los resultados de los ensayos clínicos han mostrado una actividad anticancerígena prometedora, pero los efectos secundarios debidos a una selectividad insuficiente han resultado problemáticos y la investigación continúa para encontrar inhibidores más potentes y selectivos para este objetivo. [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [10] [11]

Ejemplos

Referencias

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