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Lovastatina

La lovastatina , comercializada bajo la marca Mevacor entre otras, es un medicamento con forma de estatina , para tratar el colesterol alto en sangre y reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares . [2] Se recomienda su uso junto con cambios en el estilo de vida. [2] Se toma por vía oral. [2]

Los efectos secundarios comunes incluyen diarrea, estreñimiento, dolor de cabeza, dolores musculares, sarpullido y dificultad para dormir. [2] Los efectos secundarios graves pueden incluir problemas hepáticos , deterioro muscular e insuficiencia renal . [2] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé y no se recomienda su uso durante la lactancia . [3] Funciona disminuyendo la capacidad del hígado para producir colesterol al bloquear la enzima HMG-CoA reductasa . [2]

La lovastatina fue patentada en 1979 y aprobada para uso médico en 1987. [4] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [5] Está disponible como medicamento genérico . [2] En 2022, fue el 111.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 5  millones de recetas. [6] [7]

Usos médicos

Los usos principales de la lovastatina son el tratamiento de la dislipidemia y la prevención de enfermedades cardiovasculares . [8] Se recomienda su uso solo después de que otras medidas, como la dieta, el ejercicio y la reducción de peso, no hayan mejorado los niveles de colesterol. [8]

Efectos secundarios

La lovastatina suele tolerarse bien, y los efectos secundarios más frecuentes son, en orden de frecuencia aproximadamente descendente: elevación de la creatina fosfoquinasa , flatulencia , dolor abdominal, estreñimiento, diarrea , dolores musculares , náuseas, indigestión , debilidad, visión borrosa, sarpullido, mareos y calambres musculares. [9] Como ocurre con todas las estatinas, puede producir ocasionalmente miopatía , hepatotoxicidad (daño hepático), dermatomiositis o rabdomiólisis . [9] Esto puede poner en peligro la vida si no se reconoce y se trata a tiempo, por lo que cualquier dolor o debilidad muscular inexplicable mientras se toma lovastatina debe mencionarse de inmediato al médico que prescribe. Otros efectos secundarios poco frecuentes que deben mencionarse de inmediato al médico que prescribe o a un servicio médico de urgencias incluyen: [10]

Estos efectos secundarios menos graves aún deben notificarse si persisten o aumentan en gravedad: [10]

Contraindicaciones

Las contraindicaciones , condiciones que justifican la suspensión del tratamiento con lovastatina, incluyen el embarazo, la lactancia y la enfermedad hepática. La lovastatina está contraindicada durante el embarazo (categoría X del embarazo); puede causar defectos congénitos como deformidades esqueléticas o discapacidades de aprendizaje. Debido a su potencial para alterar el metabolismo lipídico del bebé, no se debe tomar lovastatina durante la lactancia. [11] Los pacientes con enfermedad hepática no deben tomar lovastatina. [12]

Interacciones

Al igual que con la atorvastatina , la simvastatina y otras estatinas metabolizadas a través del CYP3A4 , beber jugo de pomelo durante la terapia con lovastatina puede aumentar el riesgo de efectos secundarios. Los componentes del jugo de pomelo, el flavonoide naringina o la furanocumarina bergamotina inhiben el CYP3A4 in vitro [ 13] y pueden explicar el efecto in vivo del concentrado de jugo de pomelo que disminuye el aclaramiento metabólico de lovastatina y aumenta sus concentraciones plasmáticas. [14]

Mecanismo de acción

La lovastatina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), una enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato. [15] El mevalonato es un componente básico necesario para la biosíntesis del colesterol y la lovastatina interfiere en su producción al actuar como un inhibidor competitivo reversible de la HMG-CoA, que se une a la HMG-CoA reductasa. La lovastatina es un profármaco , una lactona inactiva en su forma nativa, la forma de anillo cerrado de gamma-lactona en la que se administra, se hidroliza in vivo a la forma de anillo abierto de β-hidroxiácido; que es la forma activa.

La lovastatina y otras estatinas han sido estudiadas por sus efectos quimiopreventivos y quimioterapéuticos . No se observaron tales efectos en los primeros estudios. [16] Investigaciones más recientes revelaron algunos efectos quimiopreventivos y terapéuticos, para ciertos tipos de cáncer, especialmente en combinación de estatinas con otros fármacos contra el cáncer. [17] Es probable que estos efectos estén mediados por las propiedades de las estatinas para reducir la actividad del proteasoma , lo que lleva a una acumulación de inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina p21 y p27 , y al posterior arresto de la fase G 1 , como se observa en células de diferentes líneas de cáncer. [18] [19]

Historia

Pleurotus ostreatus , el hongo ostra, contiene naturalmente hasta un 2,8 % de lovastatina en peso seco. [20]

La compactina y la lovastatina, productos naturales con un potente efecto inhibidor sobre la HMG-CoA reductasa , se descubrieron en la década de 1970 y se llevaron al desarrollo clínico como posibles fármacos para reducir el colesterol LDL . [21] [22]

En 1982 se llevaron a cabo algunas investigaciones clínicas a pequeña escala sobre lovastatina, un producto natural derivado de policétidos aislado de Aspergillus terreus , en pacientes de muy alto riesgo, en las que se observaron reducciones espectaculares del colesterol LDL, con muy pocos efectos adversos. Después de que los estudios de seguridad adicionales en animales con lovastatina no revelaran toxicidad del tipo que se pensaba que estaba asociado con la compactina, los estudios clínicos continuaron.

Los ensayos a gran escala confirmaron la eficacia de la lovastatina. La tolerabilidad observada siguió siendo excelente y la lovastatina fue aprobada por la FDA de los EE. UU. en 1987. [23] Fue la primera estatina aprobada por la FDA. [24]

La lovastatina también es producida naturalmente por ciertos hongos superiores , como Pleurotus ostreatus (hongo ostra) y Pleurotus spp. , estrechamente relacionados . [25] La investigación sobre el efecto del hongo ostra y sus extractos en los niveles de colesterol de animales de laboratorio ha sido extensa, [26] [27] [25 ] [28] [29] [30] [ 31 ] [ 32] [33] [34] [35] [36] aunque el efecto se ha demostrado en un número muy limitado de sujetos humanos. [37]

En 1998, la FDA prohibió la venta de suplementos dietéticos derivados del arroz de levadura roja , que contiene naturalmente lovastatina, argumentando que los productos que contienen agentes recetados requieren la aprobación del medicamento. [38] El juez Dale A. Kimball del Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito de Utah , concedió una moción del fabricante de Cholestin, Pharmanex, de que la prohibición de la agencia era ilegal según la Ley de Salud y Educación sobre Suplementos Dietéticos de 1994 porque el producto se comercializaba como un suplemento dietético, no como un medicamento. [39]

Un modelo de bolas y palos de lovastatina

El objetivo es reducir los niveles excesivos de colesterol a una cantidad compatible con el mantenimiento de la función corporal normal. El colesterol se biosintetiza en una serie de más de 25 reacciones enzimáticas separadas que inicialmente implican tres condensaciones sucesivas de unidades de acetil-CoA para formar el compuesto de seis carbonos 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA). Este se reduce a mevalonato y luego se convierte en una serie de reacciones a los isoprenos que son bloques de construcción del escualeno , el precursor inmediato de los esteroles, que se cicla a lanosterol (un esterol metilado) y luego se metaboliza a colesterol. Una serie de intentos tempranos para bloquear la síntesis de colesterol dieron como resultado agentes que inhibían tardíamente la vía biosintética entre el lanosterol y el colesterol. Un paso importante que limita la velocidad de la vía se encuentra a nivel de la enzima microsomal que cataliza la conversión de HMG CoA en ácido mevalónico, y que se ha considerado un objetivo principal para la intervención farmacológica durante varios años. [15]

La HMG CoA reductasa se activa en las primeras etapas de la vía biosintética y es uno de los primeros pasos en la formulación del colesterol. La inhibición de esta enzima podría conducir a la acumulación de HMG CoA, un intermediario soluble en agua que, a su vez, es capaz de metabolizarse fácilmente en moléculas más simples. Esta inhibición de la reductasa conduciría a la acumulación de intermediarios lipofílicos con un anillo de esterol formal.

La lovastatina fue el primer inhibidor específico de la HMG CoA reductasa que recibió aprobación para el tratamiento de la hipercolesterolemia. El primer avance en los esfuerzos por encontrar un inhibidor potente, específico y competitivo de la HMG CoA reductasa se produjo en 1976, cuando Endo et al. informaron del descubrimiento de la mevastatina , un metabolito fúngico altamente funcionalizado, aislado de cultivos de Penicillium citrium . [40]

Biosíntesis

Arquitectura del sistema PKS de tipo I de lovastatina. Los dominios delineados se utilizan de forma iterativa. ACP: proteína transportadora de acilo, AD: alcohol deshidrogenasa, AT: aciltransferasa, DH: deshidratasa, KS: cetoacil sintasa, KR: cetoreductasa, MT: metiltransferasa, ER: enoilreductasa, C: condensación, TE: tioesterasa. (*): dominio redundante/inactivo no utilizado en este paso.
Biosíntesis de lovastatina

La biosíntesis de lovastatina ocurre a través de una vía iterativa de policétido sintasa (PKS) de tipo I. Los seis genes que codifican enzimas que son esenciales para la biosíntesis de lovastatina son lovB, lovC, lovA, lovD, lovG y lovF. [41] [42] La síntesis de dihidromonacolina L requiere un total de 9-malonil Coa. [41] Continúa en la vía PKS hasta que alcanza (E) un hexácétido, donde sufre una cicloadición de Diels-Alder para formar los anillos fusionados. Después de la ciclización, continúa a través de la vía PKS hasta que alcanza (I) un nonácétido, que luego sufre liberación de LovB a través de la tioesterasa codificada por LovG. La dihidromonacolina L, (J), luego sufre oxidación y deshidratación a través de una oxigenasa del citocromo P450 codificada por LovA para obtener la monacolina J, (L) .

El dominio MT de lovB está activo en la conversión de ( B) a ( C) cuando transfiere un grupo metilo de S-adenosil-L-metionina (SAM) al tetracétido (C) . [41] Debido a que LovB contiene un dominio ER inactivo, LovC es necesario en pasos específicos para obtener productos completamente reducidos. La organización de los dominios de LovB, LovC, LovG y LovF se muestra en la Figura 2. El dominio ER inactivo de lovB se muestra con un óvalo y donde LovC actúa en trans a LovB se muestra con un recuadro rojo.

En una vía paralela, la cadena lateral dicetídica de la lovastatina es sintetizada por otra enzima policétido sintasa de tipo I altamente reductora codificada por LovF. Por último, la cadena lateral, 2-metilbutirato (M), se une covalentemente al grupo hidroxi C-8 de la monacolina J (L) mediante una transesterasa codificada por LovD para formar lovastatina.

Síntesis total

Una gran parte del trabajo en la síntesis de lovastatina fue realizado por M. Hirama en la década de 1980. [43] [44] Hirama sintetizó compactina y utilizó uno de los intermediarios para seguir un camino diferente para llegar a la lovastatina. La secuencia sintética se muestra en los esquemas a continuación. La γ-lactona se sintetizó utilizando la metodología de Yamada comenzando con ácido glutámico. La apertura de la lactona se realizó utilizando metóxido de litio en metanol y luego sililación para dar una mezcla separable de la lactona de partida y el éter sililo . El éter sililo en hidrogenólisis seguida de oxidación de Collins dio el aldehído. La preparación estereoselectiva de (E,E)-dieno se logró mediante la adición de anión trans-crotil fenil sulfona, seguido de extinción con Ac 2 O y posterior eliminación reductora de acetato de sulfona. La condensación de este compuesto con el anión de litio del metilfosfonato de dimetilo dio lugar al compuesto 1. El compuesto 2 se sintetizó como se muestra en el esquema del procedimiento sintético. Los compuestos 1 y 2 se combinaron luego utilizando 1,3 eq de hidruro de sodio en THF seguido de reflujo en clorobenceno durante 82 h bajo nitrógeno para obtener la enona 3.

Para obtener lovastatina se utilizaron reacciones orgánicas simples como se muestra en el esquema.

Sociedad y cultura

Fuentes naturales

La lovastatina es un compuesto natural que se encuentra en bajas concentraciones en alimentos como los hongos ostra , [45] el arroz de levadura roja , [46] y el Pu-erh . [47]

Nombres de marca

Mevacor, Advicor (en combinación con niacina ), Altocor, Altoprev

Otras aplicaciones

En fisiología vegetal, la lovastatina se ha utilizado ocasionalmente como inhibidor de la biosíntesis de citoquininas . [48]

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