La neuroregeneración implica el nuevo crecimiento o reparación de tejidos nerviosos , células o productos celulares. Los mecanismos neuroregenerativos pueden incluir la generación de nuevas neuronas , glía , axones , mielina o sinapsis . La neuroregeneración difiere entre el sistema nervioso periférico (SNP) y el sistema nervioso central (SNC) por los mecanismos funcionales involucrados, especialmente en el alcance y la velocidad de la reparación. Cuando un axón se daña, el segmento distal sufre una degeneración walleriana , perdiendo su vaina de mielina . El segmento proximal puede morir por apoptosis o sufrir la reacción cromatolítica , que es un intento de reparación. En el SNC, la destrucción sináptica se produce cuando los procesos del pie glial invaden la sinapsis muerta. [1]
Las lesiones del sistema nervioso afectan a más de 90.000 personas cada año. [2] Sólo las lesiones de la médula espinal afectan a unas 10.000 personas cada año. [3] Como resultado de esta alta incidencia de lesiones neurológicas, regeneración y reparación de nervios, un subcampo de la ingeniería de tejidos neurales se está convirtiendo en un campo de rápido crecimiento dedicado al descubrimiento de nuevas formas de recuperar la funcionalidad nerviosa después de una lesión.
Los neurólogos dividen el sistema nervioso en dos partes: el sistema nervioso central (que consta del cerebro y la médula espinal ) y el sistema nervioso periférico (que consta de los nervios craneales y espinales junto con sus ganglios asociados ). Mientras que el sistema nervioso periférico tiene una capacidad intrínseca de reparación y regeneración, el sistema nervioso central es, en su mayor parte, incapaz de autorrepararse y regenerarse. Actualmente no existe [actualizar]ningún tratamiento para recuperar la función nerviosa humana después de una lesión en el sistema nervioso central. [4] Múltiples intentos de regenerar los nervios a lo largo de la transición entre el SNP y el SNC no han tenido éxito. [4] Simplemente no hay suficiente conocimiento sobre la regeneración en el sistema nervioso central. Además, aunque el sistema nervioso periférico tiene la capacidad de regenerarse, todavía es necesario realizar mucha investigación para optimizar el entorno y lograr el máximo potencial de recrecimiento. La neuroregeneración es importante clínicamente, ya que forma parte de la patogénesis de muchas enfermedades, incluida la esclerosis múltiple .
La neurorregeneración en el sistema nervioso periférico (SNP) se produce en un grado significativo. [5] [6] Después de una lesión en el axón, las neuronas periféricas activan una variedad de vías de señalización que activan genes que favorecen el crecimiento, lo que lleva a la reforma de un cono de crecimiento funcional y a la regeneración. El crecimiento de estos axones también está gobernado por factores quimiotácticos secretados por las células de Schwann . La lesión del sistema nervioso periférico provoca inmediatamente la migración de fagocitos , células de Schwann y macrófagos al sitio de la lesión para eliminar desechos, como tejido dañado, que inhibe la regeneración. Cuando se corta un axón nervioso, el extremo que aún está unido al cuerpo celular se denomina segmento proximal, mientras que el otro extremo se denomina segmento distal. Después de la lesión, el extremo proximal se hincha y experimenta cierta degeneración retrógrada, pero una vez que se eliminan los restos, comienzan a brotar axones y se puede detectar la presencia de conos de crecimiento. Los axones proximales pueden volver a crecer siempre que el cuerpo celular esté intacto y hayan hecho contacto con las células de Schwann en el endoneuro (también conocido como tubo o canal endoneural). Las tasas de crecimiento de los axones humanos pueden alcanzar 2 mm/día en nervios pequeños y 5 mm/día en nervios grandes. [4] El segmento distal, sin embargo, experimenta degeneración walleriana a las pocas horas de la lesión; los axones y la mielina degeneran, pero el endoneuro permanece. En las últimas etapas de la regeneración, el tubo endoneural restante dirige el crecimiento de los axones hacia los objetivos correctos. Durante la degeneración walleriana, las células de Schwann crecen en columnas ordenadas a lo largo del tubo endoneural, creando una banda de células de Büngner que protege y preserva el canal endoneural. Además, los macrófagos y las células de Schwann liberan factores neurotróficos que mejoran el nuevo crecimiento.
A diferencia de la lesión del sistema nervioso periférico, la lesión del sistema nervioso central no va seguida de una regeneración extensa. Está limitado por las influencias inhibidoras del entorno glial y extracelular . El entorno de crecimiento hostil y no permisivo es, en parte, creado por la migración de inhibidores asociados a la mielina, astrocitos, oligodendrocitos, precursores de oligodendrocitos y microglía. El ambiente dentro del SNC, especialmente después de un traumatismo, contrarresta la reparación de la mielina y las neuronas. Los factores de crecimiento no se expresan ni reexpresan; por ejemplo, la matriz extracelular carece de lamininas . Se forman rápidamente cicatrices gliales y la glía produce factores que inhiben la remielinización y la reparación de los axones; por ejemplo, NOGO y NI-35. [6] [7] [8] Los propios axones también pierden el potencial de crecimiento con la edad, debido a una disminución en la expresión de GAP43 , entre otras cosas.
Una degeneración más lenta del segmento distal que la que ocurre en el sistema nervioso periférico también contribuye al entorno inhibidor porque la mielina inhibidora y los restos axonales no se eliminan tan rápidamente. Todos estos factores contribuyen a la formación de lo que se conoce como cicatriz glial , a través de la cual los axones no pueden atravesar. [9] El segmento proximal intenta regenerarse después de una lesión, pero su crecimiento se ve obstaculizado por el medio ambiente. Es importante señalar que se ha demostrado que los axones del sistema nervioso central vuelven a crecer en ambientes permisivos; por lo tanto, el principal problema para la regeneración axonal del sistema nervioso central es cruzar o eliminar el sitio de la lesión inhibidora. [4] Otro problema es que la morfología y propiedades funcionales de las neuronas del sistema nervioso central son altamente complejas, por esta razón una neurona funcionalmente idéntica no puede ser reemplazada por una de otro tipo ( ley de Llinás ). [10]
La formación de cicatrices de células gliales se induce tras un daño al sistema nervioso. En el sistema nervioso central, esta formación de cicatrices gliales inhibe significativamente la regeneración nerviosa, lo que conduce a una pérdida de función. Se liberan varias familias de moléculas que promueven e impulsan la formación de cicatrices gliales. Por ejemplo, los factores de crecimiento transformantes B-1 y -2, las interleucinas y las citocinas desempeñan un papel en el inicio de la formación de cicatrices. La acumulación de astrocitos reactivos en el sitio de la lesión y la regulación positiva de moléculas que inhiben el crecimiento de neuritas contribuyen al fracaso de la neuroregeneración. [11] Las moléculas reguladas positivamente alteran la composición de la matriz extracelular de una manera que se ha demostrado que inhibe la extensión del crecimiento de neuritas. Esta formación de cicatrices involucra varios tipos de células y familias de moléculas.
En respuesta a los factores que inducen cicatrices, los astrocitos regulan la producción de proteoglicanos de sulfato de condroitina . Los astrocitos son un tipo predominante de célula glial en el sistema nervioso central que proporciona muchas funciones, incluida la mitigación de daños, la reparación y la formación de cicatrices gliales. [12] La vía RhoA está involucrada. Se ha demostrado que los proteoglicanos de sulfato de condroitina (CSPG) están regulados positivamente en el sistema nervioso central (SNC) después de una lesión. Los disacáridos repetidos del ácido glucurónico y la galactosamina, los glicosaminoglicanos (CS-GAG), están acoplados covalentemente a los CSPG del núcleo proteico. Se ha demostrado que los CSPG inhiben la regeneración in vitro e in vivo, pero hasta hace poco no se había estudiado el papel de la proteína central CSPG frente a los CS-GAG.
Al igual que los proteoglicanos de sulfato de condroitina, la producción de proteoglicanos de sulfato de queratán (KSPG) está regulada al alza en los astrocitos reactivos como parte de la formación de cicatrices gliales. También se ha demostrado que los KSPG inhiben la extensión del crecimiento de neuritas, lo que limita la regeneración nerviosa. El queratán sulfato , también llamado queratosulfato, se forma a partir de unidades repetidas de disacárido galactosa y N-acetilglucosaminas. También es 6-sulfatado. Esta sulfatación es crucial para el alargamiento de la cadena de queratán sulfato. Se realizó un estudio utilizando ratones con deficiencia de N-acetilglucosamina 6-O-sulfotransferasa-1. El ratón de tipo salvaje mostró una regulación positiva significativa del ARNm que expresa N-acetilglucosamina 6-O-sulfotransferasa-1 en el sitio de la lesión cortical. Sin embargo, en los ratones con deficiencia de N-acetilglucosamina 6-O-sulfotransferasa-1, la expresión de queratán sulfato disminuyó significativamente en comparación con los ratones de tipo salvaje. De manera similar, la formación de cicatrices gliales se redujo significativamente en los ratones N-acetilglucosamina 6-O-sulfotransferasa-1 y, como resultado, la regeneración nerviosa se inhibió menos. [11]
Proteínas de origen oligodendrítico o de restos gliales que influyen en la neuroregeneración:
Para reprogramar las glías en neuronas se utilizan factores de transcripción , activación de genes (mediante activación CRISPR [16] ) o moléculas pequeñas .
Las glías más comúnmente atacadas son los astrocitos (usualmente usando GFAP ) porque comparten el mismo linaje que las neuronas y firmas de transcripción específicas de la región, [16] mientras que el vector usado es típicamente un virus adenoasociado porque algunos serotipos atraviesan la barrera hematoencefálica y no causa enfermedad.
Los genes objetivo suelen depender del tipo de neurona buscada; ( Se sabe que NGN2 produce glutamatérgico , ASCL1 : GABAérgico ...); RBPJ-k bloquea la vía de Notch y provoca un programa neurogénico [17] y Sox2 también puede aumentar la eficiencia de la reprogramación al provocar una fase de desdiferenciación y autoamplificación antes de madurar como neuronas.
Si bien estas técnicas son muy prometedoras en modelos animales para muchas enfermedades neurodegenerativas y lesiones cerebrales que de otro modo serían incurables, hasta 2023 no se han iniciado ensayos clínicos .
Se puede realizar una cirugía en caso de que un nervio periférico se haya cortado o dividido de otro modo. Esto se llama reconstrucción de nervios periféricos. El nervio lesionado se identifica y se expone para que se pueda examinar el tejido nervioso normal por encima y por debajo del nivel de la lesión, generalmente con aumento, utilizando lupas o un microscopio quirúrgico . Si se daña un segmento grande del nervio, como puede suceder en una lesión por aplastamiento o estiramiento, será necesario exponer el nervio en un área más grande. Se extirpan las partes lesionadas del nervio. Luego, las terminaciones nerviosas cortadas se reaproximan cuidadosamente utilizando suturas muy pequeñas. La reparación del nervio debe estar cubierta por tejido sano, lo que puede ser tan simple como cerrar la piel o puede requerir mover piel o músculo para proporcionar una cobertura acolchada y saludable sobre el nervio. [18] El tipo de anestesia utilizada depende de la complejidad de la lesión. Casi siempre se utiliza un torniquete quirúrgico . [18]
Las expectativas después de la reparación quirúrgica de un nervio periférico dividido dependen de varios factores:
Actualmente, el injerto de nervio autólogo, o autoinjerto de nervio, se conoce como el estándar de oro para los tratamientos clínicos utilizados para reparar grandes espacios lesionados en el sistema nervioso periférico. Es importante que los nervios no se reparen bajo tensión, [18] lo que podría suceder si los extremos cortados se reaproximan a través de un espacio. Se toman segmentos de nervios de otra parte del cuerpo (el sitio donante) y se insertan en la lesión para proporcionar tubos endoneurales para la regeneración axonal a través del espacio. Sin embargo, este no es un tratamiento perfecto; a menudo el resultado es sólo una recuperación limitada de la función. Además, con frecuencia se experimenta una desnervación parcial en el sitio donante y se requieren múltiples cirugías para recolectar el tejido e implantarlo.
Cuando sea apropiado, se puede utilizar un donante cercano para suministrar inervación a los nervios lesionados. El traumatismo del donante se puede minimizar utilizando una técnica conocida como reparación de extremo a lado. En este procedimiento, se crea una ventana epineural en el nervio donante y el muñón proximal del nervio lesionado se sutura sobre la ventana. Los axones en regeneración se redirigen hacia el muñón. La eficacia de esta técnica depende parcialmente del grado de neurectomía parcial realizada en el donante, y grados crecientes de neurectomía dan lugar a una mayor regeneración del axón dentro del nervio lesionado, pero con la consecuencia de un déficit creciente para el donante. [19]
Alguna evidencia sugiere que la administración local de factores neurotróficos solubles en el sitio del injerto nervioso autólogo puede mejorar la regeneración del axón dentro del injerto y ayudar a acelerar la recuperación funcional de un objetivo paralizado. [20] [21] Otra evidencia sugiere que la expresión inducida por la terapia génica de factores neurotróficos dentro del propio músculo objetivo también puede ayudar a mejorar la regeneración del axón. [22] [23] Acelerar la neuroregeneración y la reinervación de un objetivo denervado es de vital importancia para reducir la posibilidad de parálisis permanente debido a la atrofia muscular.
Las variaciones del autoinjerto de nervio incluyen el aloinjerto y el xenoinjerto . En los aloinjertos, el tejido para el injerto se toma de otra persona, el donante, y se implanta en el receptor. Los xenoinjertos implican tomar tejido de un donante de otra especie. Los aloinjertos y xenoinjertos tienen las mismas desventajas que los autoinjertos, pero además, también se debe tener en cuenta el rechazo de tejido por respuestas inmunes. A menudo se requiere inmunosupresión con estos injertos. La transmisión de enfermedades también se convierte en un factor cuando se introduce tejido de otra persona o animal. En general, los aloinjertos y xenoinjertos no igualan la calidad de los resultados observados con los autoinjertos, pero son necesarios cuando falta tejido nervioso autólogo.
Debido a la funcionalidad limitada de los autoinjertos, el estándar de oro actual para la regeneración y reparación de nervios, las recientes investigaciones en ingeniería de tejidos neurales se han centrado en el desarrollo de conductos bioartificiales de guía nerviosa para guiar el nuevo crecimiento axonal. La creación de conductos nerviosos artificiales también se conoce como entubación porque los extremos de los nervios y el espacio intermedio están encerrados dentro de un tubo compuesto de materiales biológicos o sintéticos. [24]
Una dirección de la investigación es el uso de fármacos que se dirijan a las proteínas inhibidoras remielinizantes u otros inhibidores. Las posibles estrategias incluyen la vacunación contra estas proteínas (inmunización activa) o el tratamiento con anticuerpos creados previamente ( inmunización pasiva ). Estas estrategias parecen prometedoras en modelos animales con encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), un modelo de EM . [25] Los anticuerpos monoclonales también se han utilizado contra factores inhibidores como NI-35 y NOGO. [26]
Gobrecht P, Andreadaki A, Diekmann H, Heskamp A, Leibinger M, Fischer D (abril de 2016). "Promoción de la regeneración nerviosa funcional mediante la inhibición de la detirosinación de microtúbulos". La Revista de Neurociencia . 36 (14): 3890–902. doi :10.1523/JNEUROSCI.4486-15.2016. PMC 6705512 . PMID 27053198.