La esfingomielina ( SPH , ˌsfɪŋɡoˈmaɪəlɪn ) es un tipo de esfingolípido que se encuentra en las membranas celulares animales , especialmente en la vaina de mielina membranosa que rodea algunos axones de las células nerviosas . Por lo general, consta de fosfocolina y ceramida , o un grupo de cabeza de fosfoetanolamina ; por lo tanto, las esfingomielinas también pueden clasificarse como esfingofosfolípidos. [1] [2] En los humanos, la SPH representa ~85% de todos los esfingolípidos y, por lo general, constituye el 10-20 % molar de los lípidos de la membrana plasmática .
La esfingomielina fue aislada por primera vez por el químico alemán Johann LW Thudicum en la década de 1880. [3] La estructura de la esfingomielina se informó por primera vez en 1927 como N-acil-esfingosina-1-fosforilcolina. [3] El contenido de esfingomielina en los mamíferos varía del 2 al 15 % en la mayoría de los tejidos, y se encuentran concentraciones más altas en los tejidos nerviosos, los glóbulos rojos y los cristalinos oculares. La esfingomielina tiene importantes funciones estructurales y funcionales en la célula. Es un componente de la membrana plasmática y participa en muchas vías de señalización. El metabolismo de la esfingomielina crea muchos productos que desempeñan funciones importantes en la célula. [3]
La esfingomielina está formada por un grupo de cabeza de fosfocolina , una esfingosina y un ácido graso . Es uno de los pocos fosfolípidos de membrana que no se sintetizan a partir del glicerol. La esfingosina y el ácido graso pueden clasificarse colectivamente como una ceramida. Esta composición permite que la esfingomielina desempeñe papeles importantes en las vías de señalización: la degradación y la síntesis de la esfingomielina producen segundos mensajeros importantes para la transducción de señales.
La esfingomielina obtenida de fuentes naturales, como huevos o cerebro bovino, contiene ácidos grasos de cadena de longitud variable. La esfingomielina con una longitud de cadena determinada, como la palmitoilesfingomielina con una cadena de 16 acilos saturada, se encuentra disponible comercialmente. [4]
Idealmente, las moléculas de esfingomielina tienen forma de cilindro, sin embargo, muchas moléculas de esfingomielina tienen un desajuste de cadena significativo (las longitudes de las dos cadenas hidrofóbicas son significativamente diferentes). [5] Las cadenas hidrofóbicas de la esfingomielina tienden a estar mucho más saturadas que otros fosfolípidos. La temperatura de la fase de transición principal de las esfingomielinas también es más alta en comparación con la temperatura de transición de fase de fosfolípidos similares, cerca de 37 °C. Esto puede introducir heterogeneidad lateral en la membrana, generando dominios en la bicapa de la membrana. [5]
La esfingomielina experimenta interacciones significativas con el colesterol. El colesterol tiene la capacidad de eliminar la transición de fase líquida a sólida en los fosfolípidos. Debido a que la temperatura de transición de la esfingomielina se encuentra dentro de los rangos de temperatura fisiológicos, el colesterol puede desempeñar un papel importante en la fase de la esfingomielina. La esfingomielina también es más propensa a la formación de enlaces de hidrógeno intermoleculares que otros fosfolípidos. [6]
La esfingomielina se sintetiza en el retículo endoplasmático (RE), donde se encuentra en cantidades bajas, y en el complejo de Golgi trans . Se enriquece en la membrana plasmática con una mayor concentración en la hoja externa que en la interna. [7] El complejo de Golgi representa un intermediario entre el RE y la membrana plasmática, con concentraciones ligeramente más altas hacia el lado trans. [8]
La síntesis de esfingomielina implica la transferencia enzimática de una fosfocolina desde la fosfatidilcolina a una ceramida. El primer paso comprometido de la síntesis de esfingomielina implica la condensación de L-serina y palmitoil-CoA . Esta reacción es catalizada por la serina palmitoiltransferasa . El producto de esta reacción se reduce, produciendo dihidroesfingosina. La dihidroesfingosina sufre N-acilación seguida de desaturación para producir una ceramida. Cada una de estas reacciones ocurre en la superficie citosólica del retículo endoplasmático . La ceramida es transportada al aparato de Golgi donde puede convertirse en esfingomielina. La esfingomielina sintasa es responsable de la producción de esfingomielina a partir de ceramida. El diacilglicerol se produce como subproducto cuando se transfiere la fosfocolina. [9]
La degradación de la esfingomielina es responsable del inicio de muchas vías de señalización universales. Es hidrolizada por las esfingomielinasas (fosfolipasas de tipo C específicas de la esfingomielina). [7] El grupo de cabeza de fosfocolina se libera al medio acuoso mientras que la ceramida se difunde a través de la membrana.
La vaina de mielina membranosa que rodea y aísla eléctricamente muchos axones de las células nerviosas es particularmente rica en esfingomielina, lo que sugiere su papel como aislante de las fibras nerviosas. [2] La membrana plasmática de otras células también es abundante en esfingomielina, aunque se encuentra principalmente en la hoja exoplásmica de la membrana celular. Sin embargo, hay cierta evidencia de que también puede haber un depósito de esfingomielina en la hoja interna de la membrana. [10] [11] Además, se ha descubierto que la esfingomielinasa-2 neutra, una enzima que descompone la esfingomielina en ceramida , se localiza exclusivamente en la hoja interna, lo que sugiere además que puede haber esfingomielina presente allí. [12]
La función de la esfingomielina permaneció poco clara hasta que se descubrió que tenía un papel en la transducción de señales . [13] Se ha descubierto que la esfingomielina desempeña un papel importante en las vías de señalización celular. La síntesis de esfingomielina en la membrana plasmática por la esfingomielina sintasa 2 produce diacilglicerol, que es un segundo mensajero soluble en lípidos que puede pasar a lo largo de una cascada de señales. Además, la degradación de la esfingomielina puede producir ceramida que está involucrada en la vía de señalización apoptótica.
Se ha descubierto que la esfingomielina tiene un papel en la apoptosis celular al hidrolizarse en ceramida . Estudios realizados a finales de los años 1990 habían descubierto que la ceramida se producía en una variedad de condiciones que conducían a la apoptosis. [14] Entonces se planteó la hipótesis de que la hidrólisis de la esfingomielina y la señalización de la ceramida eran esenciales en la decisión de si una célula muere o no. A principios de la década de 2000 surgieron nuevos estudios que definieron un nuevo papel para la hidrólisis de la esfingomielina en la apoptosis, determinando no solo cuándo muere una célula sino también cómo. [14] Después de más experimentos, se ha demostrado que si la hidrólisis de la esfingomielina ocurre en un punto suficientemente temprano en la vía, la producción de ceramida puede influir en la velocidad y la forma de la muerte celular o trabajar para liberar bloqueos en eventos posteriores. [14]
La esfingomielina, así como otros esfingolípidos, se asocian con microdominios lipídicos en la membrana plasmática conocidos como balsas lipídicas . Las balsas lipídicas se caracterizan por que las moléculas lipídicas están en la fase ordenada lipídica, lo que ofrece más estructura y rigidez en comparación con el resto de la membrana plasmática. En las balsas, las cadenas de acilo tienen un movimiento de cadena bajo, pero las moléculas tienen una alta movilidad lateral. Este orden se debe en parte a la mayor temperatura de transición de los esfingolípidos, así como a las interacciones de estos lípidos con el colesterol. El colesterol es una molécula relativamente pequeña y no polar que puede llenar el espacio entre los esfingolípidos que es el resultado de las grandes cadenas de acilo. Se cree que las balsas lipídicas están involucradas en muchos procesos celulares, como la clasificación y el tráfico de membranas, la transducción de señales y la polarización celular. [15] El exceso de esfingomielina en las balsas lipídicas puede provocar resistencia a la insulina . [16]
Debido a los tipos específicos de lípidos en estos microdominios, las balsas lipídicas pueden acumular ciertos tipos de proteínas asociadas a ellas, aumentando así las funciones especiales que poseen. Se ha especulado que las balsas lipídicas están involucradas en la cascada de apoptosis celular. [17]
La esfingomielina puede acumularse en una enfermedad hereditaria rara llamada enfermedad de Niemann-Pick , tipos A y B. Es una enfermedad hereditaria causada por una deficiencia en la enzima lisosomal esfingomielinasa ácida , que causa la acumulación de esfingomielina en el bazo , el hígado , los pulmones , la médula ósea y el cerebro , causando daño neurológico irreversible. De los dos tipos que involucran esfingomielinasa , el tipo A se presenta en bebés. Se caracteriza por ictericia , agrandamiento del hígado y daño cerebral profundo. Los niños con este tipo rara vez viven más de 18 meses. El tipo B implica agrandamiento del hígado y el bazo, que generalmente ocurre en los años preadolescentes. El cerebro no se ve afectado. La mayoría de los pacientes presentan <1% de niveles normales de la enzima en comparación con los niveles normales. Una proteína hemolítica, la lisenina, puede ser una sonda valiosa para la detección de esfingomielina en células de pacientes con Niemann-Pick A. [1]
Como resultado de la enfermedad autoinmune esclerosis múltiple (EM), la vaina de mielina de las células neuronales en el cerebro y la médula espinal se degrada, lo que resulta en la pérdida de la capacidad de transducción de señales. Los pacientes con EM muestran una regulación positiva de ciertas citocinas en el líquido cefalorraquídeo, en particular el factor de necrosis tumoral alfa . Esto activa la esfingomielinasa, una enzima que cataliza la hidrólisis de la esfingomielina a ceramida; la actividad de la esfingomielinasa se ha observado en conjunción con la apoptosis celular. [18]
Un exceso de esfingomielina en la membrana de los glóbulos rojos (como en la abetalipoproteinemia ) provoca una acumulación excesiva de lípidos en la capa externa de la membrana plasmática de los glóbulos rojos . Esto da lugar a glóbulos rojos de forma anormal llamados acantocitos .
