La geldanamicina es un antibiótico antitumoral ansamicina 1,4-benzoquinona que inhibe la función de la Hsp90 (proteína de choque térmico 90) al unirse al inusual bolsillo de unión de ADP/ATP de la proteína. [1] Las proteínas cliente de la HSP90 desempeñan papeles importantes en la regulación del ciclo celular, el crecimiento celular, la supervivencia celular, la apoptosis , la angiogénesis y la oncogénesis . [2]
La geldanamicina induce la degradación de proteínas que están mutadas o sobreexpresadas en células tumorales , como v-Src , Bcr-Abl , p53 y ERBB2 . Este efecto está mediado por HSP90. A pesar de su potente potencial antitumoral, la geldanamicina presenta varios inconvenientes importantes como candidato a fármaco, como la hepatotoxicidad . Además, Jilani et al . informaron que la geldanamicina induce la apoptosis de los eritrocitos en concentraciones fisiológicas. [4] Estos efectos secundarios han llevado al desarrollo de análogos de la geldanamicina, en particular análogos que contienen una derivatización en la posición 17:
La geldanamicina se descubrió originalmente en el organismo Streptomyces hygroscopicus . [5] Es un policétido macrocíclico que se sintetiza mediante una policétido sintasa de tipo I. Los genes gelA, gelB y gelC codifican la policétido sintasa. La PKS se carga primero con ácido 3-amino-5-hidroxibenzoico (AHBA). Luego utiliza malonil-CoA , metilmalonil-CoA y metoximalonil-CoA para sintetizar la molécula precursora progeldanamicina. [6] Este precursor se somete a varios pasos de adaptación enzimáticos y no enzimáticos para producir la molécula activa geldanamicina, que incluyen hidroxilación, O -metilación, carbamoilación y oxidación. [7]
Notas
^ Schulte, TW; Akinaga, S.; Soga, S.; Sullivan, W.; Stensgard, B.; Toft, D.; Neckers, LM (1998). "El antibiótico radicicol se une al dominio N-terminal de Hsp90 y comparte importantes actividades biológicas con la geldanamicina". Estrés celular y chaperonas . 3 (2): 100–108. doi :10.1379/1466-1268(1998)003<0100:ARBTTN>2.3.CO;2 (inactivo 2024-04-26). PMC 312953 . PMID 9672245.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de abril de 2024 ( enlace )
^ Stebbins, CE; Russo, AA; Schneider, C.; Rosen, N.; Hartl, FU; Pavletich, NP (1997). "Estructura cristalina de un complejo Hsp90-geldanamicina: orientación de una proteína chaperona por un agente antitumoral". Cell . 89 (2): 239–250. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80203-2 . PMID 9108479. S2CID 5253110.
^ Jilani, Kashif; Qadri, Syed M.; Lang, Florian (2013). "Translocación de fosfatidilserina inducida por geldanamicina en la membrana del eritrocito". Cell Physiol Biochem . 32 (6): 1600–1609. doi : 10.1159/000356596 . PMID: 24335345.
^ He, W.; Wu, L.; Gao, Q.; Du, Y.; Wang, Y. (2006). "Identificación de genes biosintéticos de AHBA relacionados con la biosíntesis de geldanamicina en Streptomyces hygroscopicus 17997". Microbiología actual . 52 (3): 197–203. doi :10.1007/s00284-005-0203-y. PMID 16502293. S2CID 22291736.
^ Kim, W.; Lee, D.; Hong, SS; Na, Z.; Shin, JC; Roh, SH; Wu, CZ; Choi, O.; Lee, K.; Shen, YM; Paik, SG; Lee, JJ; Hong, YS (2009). "Ingeniería biosintética racional para la optimización de análogos de geldanamicina". ChemBioChem . 10 (7): 1243–1251. doi :10.1002/cbic.200800763. PMID 19308924. S2CID 3273370.
^ Lee, D.; Lee, K.; Cai, XF; Dat, NT; Boovanahalli, SK; Lee, M.; Shin, JC; Kim, W.; Jeong, JK; Lee, JS; Lee, CH; Lee, JH; Hong, YS; Lee, JJ (2006). "Biosíntesis del inhibidor de la proteína de choque térmico 90 geldanamicina: nueva perspectiva sobre la formación de la fracción de benzoquinona". ChemBioChem . 7 (2): 246–248. doi :10.1002/cbic.200500441. PMID 16381049. S2CID 42998903.
Referencias
Bedin, M.; Gaben, AM; Saucier, CC; Mester, J. (2004). "La geldanamicina, un inhibidor de la actividad de chaperona de HSP90, induce la detención del ciclo celular independiente de MAPK". Revista Internacional del Cáncer . 109 (5): 643–652. doi : 10.1002/ijc.20010 . PMID 14999769. S2CID 39451213.
Enlaces externos
Una revisión completa sobre geldanamicina, 17AAG y 17DMAG