stringtranslate.com

Asesino antagonista homólogo de Bcl-2

El antagonista/asesino homólogo de Bcl-2 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen BAK1 en el cromosoma 6. [4] [5] Pertenece a la familia de proteínas BCL2. Los miembros de la familia BCL2 forman oligómeros o heterodímeros y actúan como reguladores antiapoptóticos o proapoptóticos que participan en una amplia variedad de actividades celulares. Esta proteína se localiza en las mitocondrias y funciona para inducir la apoptosis . Interactúa y acelera la apertura del canal aniónico mitocondrial dependiente del voltaje, lo que conduce a una pérdida del potencial de membrana y a la liberación de citocromo c . Esta proteína también interactúa con el supresor de tumores P53 después de la exposición al estrés celular. [6]

Estructura

BAK1 es una proteína Bcl-2 proapoptótica que contiene cuatro dominios de homología (BH) de Bcl-2: BH1, BH2, BH3 y BH4. Estos dominios están compuestos por nueve hélices α, con un núcleo de hélice α hidrofóbico rodeado por hélices anfipáticas y una hélice α C-terminal transmembrana anclada a la membrana externa mitocondrial (MOM). Un surco hidrófobo formado a lo largo del terminal C de α2 al terminal N de α5, y algunos residuos de α8, se une al dominio BH3 de otras proteínas BCL-2 en su forma activa. [7]

Función

Como miembro de la familia de proteínas BCL2, BAK1 funciona como un regulador proapoptótico involucrado en una amplia variedad de actividades celulares. [6] En células de mamíferos sanas, BAK1 se localiza principalmente en MOM, pero permanece en forma inactiva hasta que es estimulado por señalización apoptótica. La forma inactiva de BAK1 se mantiene mediante las interacciones de la proteína con VDAC2 , Mtx2 y otros miembros antiapoptóticos de la familia de proteínas BCL2. No obstante, VDAC2 funciona para reclutar BAK1 recién sintetizado en las mitocondrias para llevar a cabo la apoptosis. [8] Además, se cree que BAK1 induce la apertura del canal aniónico dependiente del voltaje mitocondrial, lo que lleva a la liberación de citocromo c de las mitocondrias. [6] Alternativamente, el propio BAK1 forma un poro oligomérico, MAC, en el MOM, a través del cual se filtran factores proapoptóticos en un proceso llamado permeabilización del MOM. [9] [10] [11]

Significación clínica

Generalmente, la función proapoptótica de BAK1 contribuye a enfermedades neurodegenerativas y autoinmunes cuando se sobreexpresa y a cánceres cuando se inhibe. [8] Por ejemplo, la desregulación del gen BAK se ha implicado en los cánceres gastrointestinales humanos , lo que indica que el gen desempeña un papel en la patogénesis de algunos cánceres. [12] [13]

BAK1 también participa en la vía de replicación del VIH , ya que el virus induce la apoptosis en las células T a través de Casp8p41, que activa BAK para llevar a cabo la permeabilización de la membrana, lo que lleva a la muerte celular. [14] En consecuencia, los fármacos que regulan la actividad BAK1 presentan tratamientos prometedores para estas enfermedades. [7]

Recientemente, un estudio sobre el papel de la genética en el aneurisma aórtico abdominal (AAA) mostró que pueden existir diferentes variantes de BAK1 en tejidos de AA tanto enfermos como no enfermos en comparación con muestras de sangre coincidentes. [15] [16] Dado el paradigma actual de que todas las células tienen el mismo ADN genómico, las variantes del gen BAK1 en diferentes tejidos pueden explicarse fácilmente por la expresión del gen BAK1 en el cromosoma 6 y una de sus copias editadas en el cromosoma 20. [17]

Interacciones

Se ha demostrado que BAK1 interactúa con:

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000030110 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ Chittenden T, Harrington EA, O'Connor R, Flemington C, Lutz RJ, Evan GI, Guild BC (abril de 1995). "Inducción de apoptosis por el homólogo Bak de Bcl-2". Naturaleza . 374 (6524): 733–6. Código Bib :1995Natur.374..733C. doi :10.1038/374733a0. PMID  7715730. S2CID  4315947.
  5. ^ Kiefer MC, Brauer MJ, Powers VC, Wu JJ, Umansky SR, Tomei LD, Barr PJ (abril de 1995). "Modulación de la apoptosis por el homólogo Bak de Bcl-2 ampliamente distribuido". Naturaleza . 374 (6524): 736–9. Código Bib :1995Natur.374..736K. doi :10.1038/374736a0. PMID  7715731. S2CID  4087773.
  6. ^ abc "Entrez Gene: antagonista / asesino 1 de BAK1 BCL2".
  7. ^ ab Westphal D, Kluck RM, Dewson G (febrero de 2014). "Bloques de construcción del poro apoptótico: cómo Bax y Bak se activan y oligomerizan durante la apoptosis". Muerte y diferenciación celular . 21 (2): 196–205. doi :10.1038/cdd.2013.139. PMC 3890949 . PMID  24162660. 
  8. ^ abcde Cartron PF, Petit E, Bellot G, Oliver L, Vallette FM (septiembre de 2014). "Las metaxinas 1 y 2, dos proteínas de la maquinaria de ensamblaje y clasificación de proteínas mitocondriales, son esenciales para la activación de Bak durante la apoptosis desencadenada por TNF alfa". Señalización Celular . 26 (9): 1928–34. doi :10.1016/j.cellsig.2014.04.021. PMID  24794530.
  9. ^ Buytaert E, Callewaert G, Vandenheede JR, Agostinis P (2006). "La deficiencia de los efectores apoptóticos Bax y Bak revela una vía de muerte celular autofágica iniciada por fotodaño al retículo endoplásmico". Autofagia . 2 (3): 238–40. doi : 10.4161/auto.2730 . PMID  16874066.
  10. ^ abcd Mignard V, Lalier L, Paris F, Vallette FM (mayo de 2014). "Lípidos bioactivos y el control de la actividad proapoptótica de Bax". Muerte celular y enfermedad . 5 (5): e1266. doi :10.1038/cddis.2014.226. PMC 4047880 . PMID  24874738. 
  11. ^ McArthur K, Whitehead LW, Heddleston JM, Li L, Padman BS, Oorschot V, Geoghegan ND, Chappaz S, Davidson S, San Chin H, Lane RM, Dramicanin M, Saunders TL, Sugiana C, Lessene R, Osellame LD, Chew TL, Dewson G, Lazarou M, Ramm G, Lessene G, Ryan MT, Rogers KL, van Delft MF, Kile BT (febrero de 2018). "Los macroporos BAK / BAX facilitan la hernia mitocondrial y la salida de ADNmt durante la apoptosis". Ciencia . 359 (6378): eaao6047. doi : 10.1126/ciencia.aao6047 . PMID  29472455.
  12. ^ Tong QS, Zheng LD, Wang L, Liu J, Qian W (julio de 2004). "La sobreexpresión de BAK media los efectos que inducen la apoptosis independiente de p53 en las células de cáncer gástrico humano". Cáncer BMC . 4 : 33. doi : 10.1186/1471-2407-4-33 . PMC 481072 . PMID  15248898. 
  13. ^ Duckworth CA, Pritchard DM (marzo de 2009). "Supresión de la apoptosis, hiperplasia de las criptas y diferenciación alterada en los epitelios del colon de ratones nulos". Gastroenterología . 136 (3): 943–52. doi : 10.1053/j.gastro.2008.11.036 . PMID  19185578.
  14. ^ ab Sainski AM, Dai H, Natesampillai S, Pang YP, Bren GD, Cummins NW, Correia C, Meng XW, Tarara JE, Ramirez-Alvarado M, Katzmann DJ, Ochsenbauer C, Kappes JC, Kaufmann SH, Badley AD (septiembre) 2014). "Casp8p41 generado por la proteasa del VIH mata las células T CD4 mediante activación directa de Bak". La revista de biología celular . 206 (7): 867–76. doi :10.1083/jcb.201405051. PMC 4178959 . PMID  25246614. 
  15. ^ Michel Eduardo Beleza Yamagishi (2009). "Una explicación más sencilla de la variación del gen BAK1 en los tejidos aórticos y sanguíneos". arXiv : 0909.2321 [q-bio.GN].
  16. ^ Gottlieb B, Chalifour LE, Mitmaker B, Sheiner N, Obrand D, Abraham C, Meilleur M, Sugahara T, Bkaily G, Schweitzer M (julio de 2009). "Variación del gen BAK1 y aneurismas de la aorta abdominal". Mutación humana . 30 (7): 1043–7. doi :10.1002/humu.21046. PMID  19514060. S2CID  205919153.
  17. ^ Hatchwell E (enero de 2010). "La variación del gen BAK1 y las variantes de los aneurismas aórticos abdominales probablemente se deban a la secuenciación de un gen procesado en el cromosoma 20". Mutación humana . 31 (1): 108–9, respuesta del autor 110–1. doi : 10.1002/humu.21147 . PMID  19847788. S2CID  205919423.
  18. ^ Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S , Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (octubre de 2005). "Hacia un mapa a escala de proteoma de la red de interacción proteína-proteína humana". Naturaleza . 437 (7062): 1173–8. Código Bib : 2005Natur.437.1173R. doi : 10.1038/naturaleza04209. PMID  16189514. S2CID  4427026.
  19. ^ Zhang H, Nimmer P, Rosenberg SH, Ng SC, Joseph M (agosto de 2002). "Desarrollo de un ensayo de polarización de fluorescencia de alto rendimiento para Bcl-x (L)". Bioquímica Analítica . 307 (1): 70–5. doi :10.1016/s0003-2697(02)00028-3. PMID  12137781.
  20. ^ Whitfield J, Harada K, Bardelle C, Staddon JM (noviembre de 2003). "Métodos de alto rendimiento para detectar la dimerización de proteínas de la familia Bcl-2". Bioquímica Analítica . 322 (2): 170–8. doi :10.1016/j.ab.2003.07.014. PMID  14596824.
  21. ^ ab Willis SN, Chen L, Dewson G, Wei A, Naik E, Fletcher JI, Adams JM, Huang DC (junio de 2005). "El Bak proapoptótico es secuestrado por Mcl-1 y Bcl-xL, pero no por Bcl-2, hasta que es desplazado por proteínas exclusivas de BH3". Genes y desarrollo . 19 (11): 1294–305. doi :10.1101/gad.1304105. PMC 1142553 . PMID  15901672. 
  22. ^ Zheng TS (febrero de 2001). "Muerte por diseño: el gran debut de las moléculas pequeñas". Biología celular de la naturaleza . 3 (2): E43–6. doi :10.1038/35055145. PMID  11175758. S2CID  22879400.
  23. ^ Lin B, Kolluri SK, Lin F, Liu W, Han YH, Cao X, Dawson MI, Reed JC, Zhang XK (febrero de 2004). "Conversión de Bcl-2 de protector a asesino mediante interacción con el receptor nuclear huérfano Nur77/TR3". Celúla . 116 (4): 527–40. doi : 10.1016/s0092-8674(04)00162-x . PMID  14980220. S2CID  17808479.
  24. ^ Enyedy IJ, Ling Y, Nacro K, Tomita Y, Wu X, Cao Y, Guo R, Li B, Zhu X, Huang Y, Long YQ, Roller PP, Yang D, Wang S (diciembre de 2001). "Descubrimiento de inhibidores de moléculas pequeñas de Bcl-2 mediante detección informática basada en estructuras". Revista de Química Medicinal . 44 (25): 4313–24. doi :10.1021/jm010016f. PMID  11728179.
  25. ^ ab Perfettini JL, Kroemer RT, Kroemer G (mayo de 2004). "Enlaces fatales de p53 con Bax y Bak". Biología celular de la naturaleza . 6 (5): 386–8. doi : 10.1038/ncb0504-386 . PMID  15122264. S2CID  21913599.
  26. ^ Weng C, Li Y, Xu D, Shi Y, Tang H (marzo de 2005). "Escisión específica de Mcl-1 por caspasa-3 en la apoptosis inducida por el ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL) en células T de leucemia Jurkat". La Revista de Química Biológica . 280 (11): 10491–500. doi : 10.1074/jbc.M412819200 . PMID  15637055.
  27. ^ Bae J, Leo CP, Hsu SY, Hsueh AJ (agosto de 2000). "MCL-1S, una variante de empalme del miembro antiapoptótico de la familia BCL-2 MCL-1, codifica una proteína proapoptótica que posee sólo el dominio BH3". La Revista de Química Biológica . 275 (33): 25255–61. doi : 10.1074/jbc.M909826199 . PMID  10837489.

Otras lecturas

enlaces externos