Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
El antagonista/asesino homólogo de Bcl-2 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen BAK1 en el cromosoma 6. [4] [5] Pertenece a la familia de proteínas BCL2. Los miembros de la familia BCL2 forman oligómeros o heterodímeros y actúan como reguladores antiapoptóticos o proapoptóticos que participan en una amplia variedad de actividades celulares. Esta proteína se localiza en las mitocondrias y funciona para inducir la apoptosis . Interactúa y acelera la apertura del canal aniónico mitocondrial dependiente del voltaje, lo que conduce a una pérdida del potencial de membrana y a la liberación de citocromo c . Esta proteína también interactúa con el supresor de tumores P53 después de la exposición al estrés celular. [6]
Estructura
BAK1 es una proteína Bcl-2 proapoptótica que contiene cuatro dominios de homología (BH) de Bcl-2: BH1, BH2, BH3 y BH4. Estos dominios están compuestos por nueve hélices α, con un núcleo de hélice α hidrofóbico rodeado por hélices anfipáticas y una hélice α C-terminal transmembrana anclada a la membrana externa mitocondrial (MOM). Un surco hidrófobo formado a lo largo del terminal C de α2 al terminal N de α5, y algunos residuos de α8, se une al dominio BH3 de otras proteínas BCL-2 en su forma activa. [7]
Función
Como miembro de la familia de proteínas BCL2, BAK1 funciona como un regulador proapoptótico involucrado en una amplia variedad de actividades celulares. [6] En células de mamíferos sanas, BAK1 se localiza principalmente en MOM, pero permanece en forma inactiva hasta que es estimulado por señalización apoptótica. La forma inactiva de BAK1 se mantiene mediante las interacciones de la proteína con VDAC2 , Mtx2 y otros miembros antiapoptóticos de la familia de proteínas BCL2. No obstante, VDAC2 funciona para reclutar BAK1 recién sintetizado en las mitocondrias para llevar a cabo la apoptosis. [8] Además, se cree que BAK1 induce la apertura del canal aniónico dependiente del voltaje mitocondrial, lo que lleva a la liberación de citocromo c de las mitocondrias. [6] Alternativamente, el propio BAK1 forma un poro oligomérico, MAC, en el MOM, a través del cual se filtran factores proapoptóticos en un proceso llamado permeabilización del MOM. [9] [10] [11]
Significación clínica
Generalmente, la función proapoptótica de BAK1 contribuye a enfermedades neurodegenerativas y autoinmunes cuando se sobreexpresa y a cánceres cuando se inhibe. [8] Por ejemplo, la desregulación del gen BAK se ha implicado en los cánceres gastrointestinales humanos , lo que indica que el gen desempeña un papel en la patogénesis de algunos cánceres. [12] [13]
BAK1 también participa en la vía de replicación del VIH , ya que el virus induce la apoptosis en las células T a través de Casp8p41, que activa BAK para llevar a cabo la permeabilización de la membrana, lo que lleva a la muerte celular. [14] En consecuencia, los fármacos que regulan la actividad BAK1 presentan tratamientos prometedores para estas enfermedades. [7]
Recientemente, un estudio sobre el papel de la genética en el aneurisma aórtico abdominal (AAA) mostró que pueden existir diferentes variantes de BAK1 en tejidos de AA tanto enfermos como no enfermos en comparación con muestras de sangre coincidentes. [15] [16] Dado el paradigma actual de que todas las células tienen el mismo ADN genómico, las variantes del gen BAK1 en diferentes tejidos pueden explicarse fácilmente por la expresión del gen BAK1 en el cromosoma 6 y una de sus copias editadas en el cromosoma 20. [17]
Interacciones
Se ha demostrado que BAK1 interactúa con:
- Tipo BCL2 1 , [18] [19] [20] [21] [22]
- Bcl-2 , [23] [24]
- MCL1 , [21] [25] [26] [27]
- P53 , [25]
- Casp8p41, [14]
- VDAC2 , [8]
- Mtx2, [8]
- Mcl-1, [8]
- Oferta, [10]
- Bim, [10] y
- Puma. [10]
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos