Los gliotransmisores son sustancias químicas liberadas por las células gliales que facilitan la comunicación neuronal entre las neuronas y otras células gliales. Suelen ser inducidos por la señalización del Ca 2+ [1] , aunque investigaciones recientes han cuestionado el papel del Ca 2+ en los gliotransmisores y pueden requerir una revisión de la relevancia de los gliotransmisores en la señalización neuronal en general. [2]
Si bien los gliotransmisores pueden ser liberados por cualquier célula glial, incluidos los oligodendrocitos , los astrocitos y la microglia , se liberan principalmente de los astrocitos. [ cita requerida ] Los astrocitos dependen de las uniones gap para acoplarse y tienen forma de estrella, lo que les permite entrar en contacto con muchas otras sinapsis en varias regiones del cerebro. Su estructura también los hace capaces de señalización bidireccional. Se estima que los astrocitos pueden hacer contacto con más de 100.000 sinapsis, lo que les permite desempeñar un papel esencial en la transmisión sináptica. [1] Si bien la gliotransmisión ocurre principalmente entre astrocitos y neuronas, la gliotransmisión no se limita a estos dos tipos de células. [3] Además del sistema nervioso central, la gliotransmisión también ocurre entre las terminales nerviosas motoras y las células de Schwann en el sistema nervioso periférico. Otra ocurrencia de gliotransmisión tiene lugar entre las células gliales de la retina, llamadas células de Müller , y las neuronas de la retina. [3]
La palabra “glia”, derivada de las palabras griegas γλία y γλοία (“pegamento”), ilustra la creencia original entre los científicos de que estas células desempeñan un papel pasivo en la señalización neuronal, siendo responsables solo de la estructura neuronal y el soporte dentro del cerebro. [4] Las células gliales no pueden producir potenciales de acción y, por lo tanto, no se sospechaba que desempeñaran un papel comunicativo importante y activo en el sistema nervioso central, porque la transmisión sináptica entre neuronas se inicia con un potencial de acción. Sin embargo, la investigación muestra que estas células expresan excitabilidad con cambios en las concentraciones intracelulares de Ca 2+ . La gliotransmisión ocurre debido a la capacidad de las células gliales de inducir excitabilidad con variaciones en las concentraciones de Ca 2+ . Los cambios en la concentración de Ca 2+ se correlacionan con las corrientes de las neuronas mediadas por el receptor NMDA que se miden en las neuronas vecinas del tálamo ventrobasal (VB). [3] Debido a que las células gliales superan en gran medida a las neuronas en el cerebro, representando más del 70% de todas las células en el sistema nervioso central, los gliotransmisores liberados por los astrocitos tienen el potencial de ser muy influyentes e importantes dentro del sistema nervioso central, así como dentro de otros sistemas neuronales en todo el cuerpo. [5] Estas células no solo realizan funciones de soporte estructural, sino que también pueden participar en la comunicación de célula a célula con neuronas, microglia y otros astrocitos al recibir entradas, organizar información y enviar señales químicas. [5] La señal de Ca 2+ del astrocito también puede participar en el control del flujo sanguíneo en el cerebro. [3]
Se ha demostrado que los gliotransmisores controlan el desarrollo de las sinapsis y regulan la función sináptica, y su liberación puede conducir a acciones paracrinas en los astrocitos, así como a la regulación de la neurotransmisión. [1] La definición de un gliotransmisor no solo está definida por su presencia en las células gliales, sino que está determinada por otros factores, incluida su vía metabólica. [6] Además, la función de los gliotransmisores varía según su tipo, y cada gliotransmisor tiene un receptor objetivo y una acción específicos.
Las células gliales son importantes en la función hormonal y neuroendocrina del sistema nervioso central y tienen un papel activo en el sueño, la cognición, la función sináptica y la plasticidad, y promueven la remielinización y la regeneración del tejido nervioso lesionado. [4] Otras funciones incluyen la regulación de las neuronas neurosecretoras y la liberación de hormonas.
Los principales tipos de gliotransmisores liberados por los astrocitos incluyen el glutamato y el ATP .
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio dentro del sistema nervioso central que también puede definirse como un gliotransmisor debido a su capacidad para aumentar las concentraciones citosólicas de Ca 2+ en los astrocitos. [7] [8] Sus principales receptores diana incluyen receptores de kainato, receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) y especialmente receptores de N-metil D-aspartato (NMDARs). [1] [9] Los NMDAR son receptores glutamatérgicos que juegan un papel importante en la plasticidad sináptica. [1] Otras funciones de este gliotransmisor incluyen la despolarización sincrónica, aumentando la frecuencia de las corrientes postsinápticas y también aumentando la probabilidad de liberación y frecuencia de las corrientes postsinápticas dependientes del receptor AMPA [1] Los NMDAR están controlados por un receptor de canal dependiente de voltaje que está bloqueado por magnesio. [7] El calcio puede entrar a través de los canales NMDAR debido a la despolarización de la célula, que elimina el bloqueo de magnesio y, por lo tanto, activa estos receptores. [7]
El ATP es un gliotransmisor que se libera de los astrocitos y restringe la actividad neuronal. El ATP se dirige a los receptores P2X, P2Y y A1. [1] El ATP tiene varias funciones como gliotransmisor, incluida la inserción de receptores AMPA en la terminal postsináptica, la actividad paracrina a través de ondas de calcio en los astrocitos y la supresión de la transmisión sináptica. [1] La actividad neuronal está controlada en la retina por la capacidad de la molécula de hiperpolarizar la neurona mediante la conversión de ATP en adenosina. [8] El ATP desempeña un papel en la facilitación de la neuroinflamación y la remielinización al ingresar al espacio extracelular de la célula tras una lesión para activar los receptores purinérgicos, que aumentan la producción de gliotransmisores. [10] El mecanismo de liberación de ATP de los astrocitos no se entiende bien. Aunque no está claro si la gliotransmisión mediada por ATP depende o no del calcio, se cree que la liberación de ATP depende en parte de las proteínas Ca 2+ y SNARE e involucra múltiples vías, siendo la exocitosis el método de liberación sugerido. [5] [8]
Otros gliotransmisores menos comunes incluyen:
Mientras que la neurotransmisión se define como el intercambio de información entre neuronas, la gliotransmisión no sólo ocurre entre astrocitos, sino también entre astrocitos, neuronas y microglia. [5] Entre los astrocitos, se puede iniciar una “onda de actividad de Ca [2+] ”, incluso cuando no están en contacto entre sí, estimulando la liberación de gliotransmisores. [5]
La gliotransmisión también puede ocurrir entre dos tipos de células gliales: astrocitos y microglia. [5] Las ondas de calcio dentro de la matriz intracelular del astrocito pueden causar una respuesta en la microglia con la presencia de ATP en la matriz extracelular. Un estudio demostró que una estimulación mecánica hizo que los astrocitos liberaran ATP, lo que a su vez causó una respuesta de calcio retardada en la microglia, lo que sugiere que la comunicación astrocito-microglia podría estar mediada por ATP. [5]
La comunicación entre astrocitos y neuronas es muy importante para el funcionamiento neuronal. [5] La “sinapsis tripartita” es el ejemplo más común de comunicación intercelular entre astrocitos y neuronas, e involucra las terminales pre y postsinápticas de dos neuronas y un astrocito. Los astrocitos tienen la capacidad de modular la actividad neuronal, ya sea excitando o inhibiendo la transmisión sináptica, dependiendo del tipo de gliotransmisor liberado, específicamente glutamato, que típicamente tiene influencia excitatoria en las neuronas, o ATP, que ha demostrado inhibir típicamente ciertas funciones presinápticas de las neuronas. [5]
El hecho de que la liberación de gliotransmisores a través de elevaciones de calcio cause transmisión sináptica conduce a la idea de la “sinapsis tripartita”. [12] La sinapsis tripartita implica la localización de astrocitos y sinapsis y es un concepto de fisiología sináptica en el que hay tres partes de una sinapsis: la terminal presináptica, la terminal postsináptica y un astrocito entre ellas. [3] Un modelo de la sinapsis tripartita muestra las terminales presinápticas y postsinápticas adyacentes entre sí, mientras que el astrocito está envuelto alrededor de la terminal postsináptica. [1] Sin embargo, la localización y la distribución espacial de los tres elementos de la sinapsis tripartita varían en diferentes regiones del cerebro. Los canales de potasio entre el astrocito y la terminal presináptica permiten liberar iones K+ y evitar la acumulación después de la actividad neuronal. Además, la liberación de neurotransmisores de las vesículas presinápticas activa los receptores metabotrópicos en el astrocito, lo que luego provoca la liberación de gliotransmisores desde la célula. [1]
El astrocito es bidireccional, lo que significa que puede comunicarse e intercambiar información con elementos presinápticos y postsinápticos. La comunicación está controlada principalmente por el cambio en las concentraciones de Ca 2+ , lo que provoca excitabilidad dentro del astrocito. [3] La capacidad de un ser humano para responder a los cambios tanto en el entorno externo como en el interno aumenta debido a la regulación hormonal de la sinapsis tripartita. [4]
Se cree que un aumento de la gliotransmisión puede contribuir a la epilepsia, mientras que una disminución puede contribuir a la esquizofrenia. [1] Además, se ha demostrado que contar el número de astrocitos es útil; se ha demostrado que los pacientes con depresión tienen un recuento de células astrocíticas más bajo. Una mayor investigación y comprensión de la correlación entre la gliotransmisión y los trastornos neurológicos podría conducir a nuevos objetivos para el tratamiento terapéutico en el cerebro. [1] Los estudios también han demostrado que el aumento y la disminución de la estimulación de los NMDAR, que está controlada por los astrocitos, desempeñan un papel en varios trastornos neurodegenerativos. Estos incluyen las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington, así como la esquizofrenia, el accidente cerebrovascular y la epilepsia. [6]
Se cree que ciertos trastornos, en particular la esquizofrenia y la epilepsia, pueden ser causados en parte por niveles variables de gliotransmisión y excitabilidad del calcio. [1] Una teoría, llamada la hipótesis del glutamato de la esquizofrenia, sugiere que la deficiencia de glutamato, que conduce a la disfunción de los NMDAR en la terminal presináptica, se cree que causa los síntomas de la esquizofrenia. Según la investigación, se ha demostrado que esta hipofuncionalidad de los NMDAR es causada por menores cantidades de gliotransmisión facilitadas por la D-serina. Más recientemente, se ha demostrado que la D-serina y la serina racemasa se producen casi exclusivamente en neuronas, que no respaldan un papel de la D-serina como gliotransmisor. El hecho de que la cicloserina, que actúa como un agonista para el sitio de unión del NMDAR, se use en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia apoya aún más la hipótesis del glutamato. En el caso de la epilepsia, se sabe que el glutamato desempeña un papel en las despolarizaciones sincrónicas. [1] Esto ha llevado a los investigadores a creer que la excitación de las descargas epilépticas puede ser causada por la gliotransmisión mediada por glutamato. Aunque algunos estudios muestran que todas las excitaciones causadas por la gliotransmisión conducen a descargas epilépticas, es posible que aumente la intensidad y la duración de la actividad epileptiforme. [1]
Los primeros 5 transmisores mencionados son principalmente excitatorios y pueden, por lo tanto, conducir a la apoptosis neuronal a través de la excitotoxicidad cuando se expresan en grandes cantidades. [1] En el caso de las enfermedades neurodegenerativas, existen evidencias, al menos en el caso de la enfermedad de Alzheimer, de una mayor activación y cantidad de células gliales (tanto gliales como astrocíticas), que acompañan a una disminución simultánea del número de neuronas. [13] Se plantea la hipótesis de que las cantidades excesivas del gliotransmisor TNF, documentadas en el líquido cefalorraquídeo en la enfermedad de Alzheimer, desempeñan un papel en la patogénesis de este trastorno, tal vez al desregular los mecanismos sinápticos que son modulados por el TNF. [14]