Las proteínas G heterotriméricas , también denominadas a veces proteínas G "grandes" (a diferencia de la subclase de GTPasas pequeñas monoméricas más pequeñas), son proteínas G asociadas a la membrana que forman un complejo heterotrimérico . La mayor diferencia no estructural entre la proteína G heterotrimérica y la monomérica es que las proteínas heterotriméricas se unen a sus receptores de superficie celular, llamados receptores acoplados a proteína G (GPCR), directamente. Estas proteínas G están formadas por subunidades alfa (α), beta (β) y gamma (γ) . [1] La subunidad alfa está unida a un GTP o GDP, que actúa como un interruptor de encendido y apagado para la activación de la proteína G.
Cuando los ligandos se unen a un GPCR, este adquiere la capacidad GEF ( factor de intercambio de nucleótidos de guanina ), que activa la proteína G intercambiando el GDP de la subunidad alfa por GTP. La unión de GTP a la subunidad alfa produce un cambio estructural y su disociación del resto de la proteína G. Generalmente, la subunidad alfa se une a las proteínas efectoras unidas a la membrana para la cascada de señalización descendente, pero el complejo beta-gamma también puede llevar a cabo esta función. Las proteínas G participan en vías como la vía cAMP/PKA, los canales iónicos, MAPK y PI3K.
Hay cuatro familias principales de proteínas G: Gi/Go , Gq , Gs y G12/13 . [2]
Los experimentos de reconstitución realizados a principios de la década de 1980 mostraron que las subunidades G α purificadas pueden activar directamente las enzimas efectoras. La forma GTP de la subunidad α de la transducina (G t ) activa la fosfodiesterasa GMP cíclica de los segmentos externos de los bastones de la retina, [3] y la forma GTP de la subunidad α de la proteína G estimuladora (G s ) activa la adenilato ciclasa sensible a las hormonas. [4] [5] Más de un tipo de proteína G coexiste en el mismo tejido. Por ejemplo, en los tejidos adiposos, se utilizan dos proteínas G diferentes con complejos beta-gamma intercambiables para activar o inhibir la adenilil ciclasa. La subunidad alfa de una proteína G estimuladora activada por receptores de hormonas estimuladoras podría estimular la adenilil ciclasa, que activa el AMPc utilizado para las cascadas de señales posteriores. Por otro lado, la subunidad alfa de una proteína G inhibidora activada por receptores de hormonas inhibidoras podría inhibir la adenilil ciclasa, que bloquea las cascadas de señales posteriores.
Las subunidades G α constan de dos dominios, el dominio GTPasa y el dominio alfa-helicoidal .
Existen al menos 20 subunidades G α diferentes , que se dividen en cuatro grupos principales. Esta nomenclatura se basa en sus homologías de secuencia: [6]
Las subunidades β y γ están estrechamente unidas entre sí y se las conoce como complejo G beta-gamma . Tanto las subunidades beta como las gamma tienen isoformas diferentes, y algunas combinaciones de isoformas dan lugar a la dimerización, mientras que otras combinaciones no. Por ejemplo, beta1 se une a ambas subunidades gamma, mientras que beta3 no se une a ninguna. [10] Tras la activación del GPCR, el complejo G βγ se libera de la subunidad G α después de su intercambio GDP-GTP.
El complejo G βγ libre puede actuar por sí mismo como una molécula de señalización, activando otros segundos mensajeros o activando canales iónicos directamente.
Por ejemplo, el complejo G βγ , cuando se une a los receptores de histamina , puede activar la fosfolipasa A 2 . Los complejos G βγ unidos a los receptores muscarínicos de acetilcolina , por otro lado, abren directamente los canales de potasio rectificadores internos acoplados a proteína G (GIRK). [11] Cuando la acetilcolina es el ligando extracelular en la vía, la célula cardíaca se hiperpolariza normalmente para disminuir la contracción del músculo cardíaco. Cuando sustancias como la muscarina actúan como ligandos, la peligrosa cantidad de hiperpolarización conduce a alucinaciones. Por lo tanto, el funcionamiento adecuado de G βγ juega un papel clave en nuestro bienestar fisiológico. La última función es activar los canales de calcio de tipo L , como en la farmacología del receptor H 3 .
La señalización de la proteína G heterotrimérica en plantas se desvía del modelo de los metazoos en varios niveles. Por ejemplo, la presencia de G alfa extragrande, la pérdida de G alfa y el regulador de la señalización de la proteína G (RGS) en muchos linajes de plantas. [12] Además, las proteínas G no son esenciales para la supervivencia en plantas dicotiledóneas, mientras que sí lo son para la supervivencia de plantas monocotiledóneas.
