El yuehchukene es un alcaloide indólico dimérico que muestra actividades antifertilidad y estrogénicas . El yuehchukene se aísla de las raíces de plantas pertenecientes al género Murraya . [1] Su abundancia natural está en el rango de 10-52 ppm. [2]
El yuehchukene consiste en una unidad tetracíclica con un sustituyente indólico C6. Desde su descubrimiento no se ha encontrado ningún otro producto natural con una estructura similar. [3] En particular, el yuehchukene se diferencia de otros alcaloides bisindólicos naturales porque no parece derivarse del triptófano . [4]
Los entornos estéricos de los dos átomos de nitrógeno son muy diferentes. Un nitrógeno es parte de un sistema de anillo rígido y está protegido por el indol C6. El otro es parte del indol que gira libremente, lo que lo hace fácilmente evaluable y, por lo tanto, más reactivo . [4]
El interés por este compuesto surge de su actividad biológica . El yuehchukene posee una potente actividad antifertilidad, habiéndose identificado el enantiómero ( R )-(+)- como la forma activa. Se ha informado que el modo de acción es el bloqueo de los sitios de implantación de blastocitos . [5]
Se han llevado a cabo extensas investigaciones sobre la relación estructura-actividad . [3] [4] [6] Se encontró que la actividad se eliminaba por la sustitución de nitrógeno, la sustitución en las posiciones 2, 5 y 5', la hidroxilación del anillo de benceno , la hidroxilación del doble enlace C9-C10 y la eliminación del grupo 7,7-dimetilo . La actividad no se vio afectada por la saturación del doble enlace C9-C10. Se concluyó que la actividad biológica depende de una conformación óptima definida por un ángulo estrechamente fijo entre los planos del indol C6 y la unidad tetracíclica.
El yuehchukene también posee actividad estrogénica. Esto es interesante porque el compuesto carece de átomos de oxígeno y grupos fenilo comunes a otros compuestos de estrógenos naturales o sintéticos (por ejemplo, bisfenol A ). Es un agonista / antagonista mixto, que se une competitivamente a los receptores de estrógeno uterino de rata , aunque con una afinidad de unión muy baja de ~1/300. [3]
Se han desarrollado rutas sintéticas para el yuehchukene debido a su baja abundancia natural.
La síntesis de Bergman-Venemalm se informó por primera vez en 1988. [1] [2] Se centra en la construcción de la unidad tetracíclica antes de introducir la segunda unidad indólica. Este método, que requiere cinco reacciones a partir del indol, todas ellas de rendimiento razonablemente alto, es eficaz para sintetizar yeuhchukene. Es importante destacar que solo se produce un diastereómero y que la estereoselectividad se introduce en la tercera reacción.
El paso final de dimerización es relativamente robusto y tolera nucleófilos como el 2-metilindol , el 5-bromoindol y la N , N -dimetilanilina . Sin embargo, los compuestos menos nucleófilos, como el 5-nitroindol, el 1,2,3-trimetoxibenceno y el 1,2,4-trimetoxibenceno, no reaccionan.
Este método tiene como objetivo construir la molécula completa en un solo paso aprovechando el hecho de que el yuehchukene se ha caracterizado como el dímero estructuralmente inusual del β-(deshidroprenil)indol. [7] [8] En condiciones ácidas, una reacción de Diels-Alder del β-(deshidroprenil)indol puede producir yuehchukene. Esto se debe a que el precursor alcohólico se deshidrata en condiciones ácidas para producir tanto el dieno como el dienófilo necesarios para esta reacción. Este método, que requiere solo tres reacciones, es más corto que la ruta anterior, pero los rendimientos del paso final son bastante pobres.