stringtranslate.com

Yodotironina desyodasa

Las yodotironina desyodasas ( EC 1.21.99.4 y EC 1.21.99.3) son una subfamilia de enzimas desyodasas importantes en la activación y desactivación de las hormonas tiroideas . La tiroxina (T 4 ), el precursor de la 3,5,3'- triyodotironina (T 3 ), se transforma en T 3 por la actividad desyodasa. La T 3 , al unirse a un receptor nuclear de la hormona tiroidea , influye en la expresión de genes en prácticamente todas las células de los vertebrados. [2] [3] Las yodotironina desyodasas son inusuales porque estas enzimas contienen selenio , en forma de un aminoácido selenocisteína , que de otro modo sería raro . [4] [5] [6]

Estas enzimas no deben confundirse con las yodotirosina desyodasas , que también son desyodasas, pero no son miembros de la familia de la yodotironina. Las yodotirosina desyodasas (a diferencia de las yodotironina desyodasas) no utilizan selenocisteína ni selenio. Las enzimas yodotirosina actúan sobre moléculas de residuos de tirosina simples yodadas para eliminar el yodo y no utilizan como sustratos las moléculas de residuos de tirosina dobles de las diversas yodotironinas .

Activación e inactivación

En los tejidos, las desyodasas pueden activar o inactivar las hormonas tiroideas:

La mayor parte de la desyodación de tiroxina ocurre dentro de las células.

La actividad de la deyodasa 2 puede regularse mediante ubiquitinación:

El D-propranolol inhibe la tiroxina desyodasa, bloqueando así la conversión de T 4 en T 3 , proporcionando un efecto terapéutico mínimo, aunque mínimo. [ cita necesaria ]

Reacciones

Estructura

Las tres enzimas desyodasas comparten ciertas características estructurales en común, aunque su identidad de secuencia es inferior al 50%. Cada enzima pesa entre 29 y 33 kDa. [7] Las desyodasas son proteínas de membrana integrales diméricas con segmentos transmembrana únicos y grandes cabezas globulares (ver más abajo). [9] Comparten un pliegue TRX que contiene el sitio activo , incluido el raro aminoácido selenocisteína y dos residuos de histidina . [7] [10] La selenocisteína está codificada por un codón UGA, que generalmente significa la terminación de un péptido a través de un codón de parada. En experimentos de mutación puntual con deyodinasa 1, el cambio de UGA por el codón de parada TAA resultó en una pérdida completa de función, mientras que el cambio de UGA por cisteína (TGT) provocó que la enzima funcionara con alrededor del 10% de eficiencia normal. [11] Para que UGA se lea como un aminoácido de selenocisteína en lugar de un codón de parada, es necesario que esté presente una secuencia de bucle madre aguas abajo , la secuencia de inserción de selenocisteína (SECIS), para unirse con la proteína de unión SECIS-2 ( SBP-2), que se une al factor de elongación EFsec. [7] La ​​traducción de selenocisteína no es eficiente, [12] aunque es importante para el funcionamiento de la enzima. La deyodinasa 2 se localiza en la membrana del ER, mientras que la deyodinasa 1 y 3 se encuentran en la membrana plasmática. [7]

Los dominios catalíticos relacionados de las deyodasas 1-3 presentan un pliegue de peroxiredoxina relacionado con tioredoxina. [13] Las enzimas catalizan una eliminación reductora de yodo, oxidándose así de manera similar a Prx, seguido de un reciclaje reductor de la enzima.

Tipos

En la mayoría de los vertebrados, existen tres tipos de enzimas que pueden desyodar las hormonas tiroideas :

Función

La deyodasa 1 activa la T 4 para producir T 3 e inactiva la T 4 . Además de su función aumentada en la producción de T 3 extratiroidea en pacientes con hipertiroidismo , su función se comprende menos que la D2 o D3 [2] [7] La ​​deyodasa 2, ubicada en la membrana del RE, convierte la T 4 en T 3 y es una fuente importante. del pool citoplasmático de T3 . [2] La desyodasa 3 previene la activación de T 4 e inactiva la T 3 . [9] D2 y D3 son importantes en la regulación homeostática para mantener los niveles de T 3 a nivel plasmático y celular. En el hipertiroidismo, D2 está regulado hacia abajo y D3 está regulado hacia arriba para eliminar el exceso de T 3 , mientras que en el hipotiroidismo, D2 está regulado hacia arriba y D3 está regulado hacia abajo para aumentar los niveles de T 3 citoplasmáticos . [2] [7]

Los niveles séricos de T 3 permanecen bastante constantes en individuos sanos, pero D2 y D3 pueden regular los niveles intracelulares de T 3 específicos de tejido para mantener la homeostasis, ya que los niveles de T 3 y T 4 pueden variar según el órgano. Las deyodasas también proporcionan control del desarrollo espacial y temporal de los niveles de hormona tiroidea. Los niveles de D3 son más altos al principio del desarrollo y disminuyen con el tiempo, mientras que los niveles de D2 son altos en momentos de cambios metamórficos significativos en los tejidos. Por lo tanto, D2 permite la producción de suficiente T 3 en los momentos necesarios, mientras que D3 puede proteger el tejido de la sobreexposición a T 3 . [12]

Además, las yodotironina desyodasas (tipo 2 y 3; DIO2 y DIO3, respectivamente) responden a cambios estacionales en la secreción de melatonina impulsada por el fotoperíodo y gobiernan el catabolismo perihipotalámico de la prohormona tiroxina (T4). En los largos días de verano, la producción de T3 hipotalámica aumenta debido a la conversión de T4 mediada por DIO-2 en la hormona biológicamente activa. Este proceso permite activar vías neuroendocrinas anabólicas que mantienen la competencia reproductiva y aumentan el peso corporal. Sin embargo, durante la adaptación a fotoperíodos inhibidores de la reproducción, los niveles de T3 disminuyen debido a la expresión perihipotalámica de DIO3 que cataboliza T4 y T3 en aminas inactivas del receptor. [17] [18]

La deyodinasa 2 también juega un papel importante en la termogénesis del tejido adiposo pardo (BAT). En respuesta a la estimulación simpática, la caída de temperatura o la sobrealimentación de BAT, D2 aumenta la oxidación de los ácidos grasos y desacopla la fosforilación oxidativa mediante el desacoplamiento de proteínas, lo que provoca la producción de calor mitocondrial. D2 aumenta durante el estrés por frío en BAT y aumenta los niveles intracelulares de T 3 . En los modelos con deficiencia de D2, los escalofríos son una adaptación conductual al frío. Sin embargo, la producción de calor es mucho menos eficiente que la oxidación de lípidos desacoplados. [19] [20]

Relevancia de la enfermedad

En la miocardiopatía , el corazón vuelve a la programación de un gen fetal debido a la sobrecarga del corazón. Al igual que durante el desarrollo fetal, los niveles de hormona tiroidea son bajos en el tejido cardíaco sobrecargado en un estado de hipotiroidismo local, con niveles bajos de desyodasa 1 y desyodasa 2. Aunque los niveles de desyodasa 3 en un corazón normal son generalmente bajos, en la miocardiopatía la actividad de la desyodasa 3 aumenta. para disminuir la renovación de energía y el consumo de oxígeno. [7]

El hipotiroidismo es una enfermedad que se diagnostica por niveles reducidos de tiroxina sérica (T 4 ). La presentación en adultos conduce a una disminución del metabolismo, un aumento de peso y complicaciones neuropsiquiátricas. [21] Durante el desarrollo, el hipotiroidismo se considera más grave y conduce a neurotoxicidad como cretinismo u otros trastornos cognitivos humanos, [22] metabolismo alterado y órganos subdesarrollados. Los medicamentos y las exposiciones ambientales pueden provocar hipotiroidismo con cambios en la actividad de la enzima desyodasa. El fármaco ácido iopanoico (PIO) disminuyó la proliferación de células cutáneas mediante la inhibición de la enzima desyodasa tipo 1 o 2, reduciendo la conversión de T 4 en T 3 . La sustancia química ambiental DE-71, un retardante de llama bromado PBDE pentaBDE , disminuyó la transcripción de la desyodasa I hepática y la actividad enzimática en ratas neonatales con hipotiroidismo. [23]

Cuantificación de la actividad enzimática.

In vitro , incluidos los experimentos de cultivo celular , la actividad de desyodación se determina incubando células u homogeneizados con altas cantidades de tiroxina marcada (T 4 ) y los cosustratos necesarios . Como medida de la desyodación se determina y expresa (p. ej. como fmol/mg de proteína/minuto) la producción de yodo radiactivo y otros metabolitos fisiológicos , en particular T 3 o T 3 inversa . [24] [25]

In vivo , la actividad de desyodación se estima a partir de niveles de equilibrio de T 3 libre y T 4 libre . Una aproximación simple es la relación T 3 /T 4 , [26] un enfoque más elaborado es calcular la actividad suma de las desyodasas periféricas (SPINA-GD) a partir de T 4 libre , T 3 libre y parámetros para la unión a proteínas , la disociación y la cinética hormonal. [27] [28] [29] [30] En casos atípicos, este último enfoque puede beneficiarse de las mediciones de TBG , pero generalmente solo requiere la medición de TSH, fT3 y fT4 y, como tal, no tiene requisitos de laboratorio adicionales además de la medición de lo mismo.

Ver también

Referencias

  1. ^ Schweizer U, Schlicker C, Braun D, ​​Köhrle J, Steegborn C (julio de 2014). "La estructura cristalina de la yodotironina desyodasa dependiente de selenocisteína de mamíferos sugiere un mecanismo catalítico similar a la peroxiredoxina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (29): 10526–31. Código Bib : 2014PNAS..11110526S. doi : 10.1073/pnas.1323873111 . PMC  4115520 . PMID  25002520.
  2. ^ abcd Bianco AC, Kim BW (octubre de 2006). "Desyodasas: implicaciones del control local de la acción de la hormona tiroidea". La Revista de Investigación Clínica . 116 (10): 2571–9. doi :10.1172/JCI29812. PMC 1578599 . PMID  17016550. 
  3. ^ Wu Y, Koenig RJ (agosto de 2000). "Regulación genética por la hormona tiroidea". Tendencias en Endocrinología y Metabolismo . 11 (6): 207–11. doi :10.1016/s1043-2760(00)00263-0. PMID  10878749. S2CID  44602986.
  4. ^ Köhrle J (enero de 2000). "La familia de selenoenzimas de isoenzimas desyodasas controla la disponibilidad local de hormona tiroidea". Reseñas de trastornos endocrinos y metabólicos . 1 (1–2): 49–58. doi :10.1023/A:1010012419869. PMID  11704992. S2CID  42616219.
  5. ^ Köhrle J (mayo de 1999). "Activación e inactivación local de hormonas tiroideas: la familia de las desyodasas". Endocrinología Molecular y Celular . 151 (1–2): 103–19. doi :10.1016/S0303-7207(99)00040-4. PMID  10411325. S2CID  11333443.
  6. ^ Köhrle J (diciembre de 2000). "La familia de las deyodasas: selenoenzimas que regulan la disponibilidad y acción de la hormona tiroidea". Ciencias de la vida celulares y moleculares . 57 (13–14): 1853–63. doi :10.1007/PL00000667. PMID  11215512. S2CID  40148034.
  7. ^ abcdefghij Gereben B, Zavacki AM, Ribich S, Kim BW, Huang SA, Simonides WS, et al. (Diciembre de 2008). "Bases celulares y moleculares de la señalización de la hormona tiroidea regulada por desyodasa". Revisiones endocrinas . 29 (7): 898–938. doi :10.1210/er.2008-0019. PMC 2647704 . PMID  18815314. 
  8. ^ Dentice M, Bandyopadhyay A, Gereben B, Callebaut I, Christoffolete MA, Kim BW, et al. (Julio de 2005). "La subunidad WSB-1 de ubiquitina ligasa inducible por Hedgehog modula la activación de la hormona tiroidea y la secreción de PTHrP en la placa de crecimiento en desarrollo". Biología celular de la naturaleza . 7 (7): 698–705. doi :10.1038/ncb1272. PMC 1761694 . PMID  15965468. 
  9. ^ ab Bianco AC. "La acción de la hormona tiroidea comienza y termina con la desyodación". Bianco Lab y la Universidad de Miami . Consultado el 8 de mayo de 2011 .
  10. ^ Valverde C, Croteau W, Lafleur GJ, Orozco A, Germain DL (febrero de 1997). "Clonación y expresión de una 5'-yodotironina desyodasa del hígado de Fundulus heteroclitus". Endocrinología . 138 (2): 642–8. doi : 10.1210/endo.138.2.4904 . PMID  9002998.
  11. ^ Berry MJ, Banu L, Larsen PR (enero de 1991). "La yodotironina desyodasa de tipo I es una enzima que contiene selenocisteína". Naturaleza . 349 (6308): 438–40. Código Bib :1991Natur.349..438B. doi :10.1038/349438a0. PMID  1825132. S2CID  4338963.
  12. ^ ab St Germain DL, Galton VA (agosto de 1997). "La familia de las selenoproteínas desyodasas". Tiroides . 7 (4): 655–68. doi :10.1089/thy.1997.7.655. PMID  9292958.
  13. ^ Schweizer U, Schlicker C, Braun D, ​​Köhrle J, Steegborn C (julio de 2014). "La estructura cristalina de la yodotironina desyodasa dependiente de selenocisteína de mamíferos sugiere un mecanismo catalítico similar a la peroxiredoxina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (29): 10526–31. Código Bib : 2014PNAS..11110526S. doi : 10.1073/pnas.1323873111 . PMC 4115520 . PMID  25002520. 
  14. ^ Moreno M, Berry MJ, Horst C, Thoma R, Goglia F, Harney JW, et al. (mayo de 1994). "Activación e inactivación de la hormona tiroidea por la yodotironina desyodasa tipo I". Cartas FEBS . 344 (2–3): 143–6. doi : 10.1016/0014-5793(94)00365-3 . PMID  8187873.
  15. ^ Holtorf K (2012). "Deyodasas". Academia Nacional de Hipotiroidismo.
  16. ^ Kaplan MM (marzo de 1984). "El papel de la desyodación de la hormona tiroidea en la regulación de la función hipotálamo-pituitaria". Neuroendocrinología . 38 (3): 254–60. doi :10.1159/000123900. PMID  6371572.
  17. ^ Bao R, Onishi KG, Tolla E, Ebling FJ, Lewis JE, Anderson RL y col. (junio de 2019). "La secuenciación del genoma y los análisis del transcriptoma del hipotálamo del hámster siberiano identifican mecanismos para el equilibrio energético estacional". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 116 (26): 13116–13121. Código Bib : 2019PNAS..11613116B. doi : 10.1073/pnas.1902896116 . PMC 6600942 . PMID  31189592. 
  18. ^ Barrett P, Ebling FJ, Schuhler S, Wilson D, Ross AW, Warner A, et al. (Agosto de 2007). "El catabolismo de la hormona tiroidea hipotalámica actúa como guardián del control estacional del peso corporal y la reproducción". Endocrinología . 148 (8): 3608–17. doi : 10.1210/en.2007-0316 . PMID  17478556.
  19. ^ Bianco AC, Silva JE (enero de 1987). "La conversión intracelular de tiroxina en triyodotironina es necesaria para la función termogénica óptima del tejido adiposo pardo". La Revista de Investigación Clínica . 79 (1): 295–300. doi :10.1172/JCI112798. PMC 424048 . PMID  3793928. 
  20. ^ de Jesus LA, Carvalho SD, Ribeiro MO, Schneider M, Kim SW, Harney JW, et al. (noviembre de 2001). "La yodotironina desyodasa tipo 2 es esencial para la termogénesis adaptativa en el tejido adiposo marrón". La Revista de Investigación Clínica . 108 (9): 1379–85. doi :10.1172/JCI13803. PMC 209445 . PMID  11696583. 
  21. ^ Kirkegaard C, Faber J (enero de 1998). "El papel de las hormonas tiroideas en la depresión". Revista europea de endocrinología . 138 (1): 1–9. doi : 10.1530/eje.0.1380001 . PMID  9461307.
  22. ^ Berbel P, Navarro D, Ausó E, Varea E, Rodríguez AE, Ballesta JJ, et al. (junio de 2010). "Papel de las hormonas tiroideas maternas tardías en el desarrollo de la corteza cerebral: un modelo experimental para la prematuridad humana". Corteza cerebral . 20 (6): 1462–75. doi :10.1093/cercor/bhp212. PMC 2871377 . PMID  19812240. 
  23. ^ Szabo DT, Richardson VM, Ross DG, Diliberto JJ, Kodavanti PR, Birnbaum LS (enero de 2009). "Efectos de la exposición perinatal a PBDE sobre la expresión del gen hepático de fase I, fase II, fase III y desyodasa 1 implicado en el metabolismo de la hormona tiroidea en crías de rata macho". Ciencias Toxicológicas . 107 (1): 27–39. doi : 10.1093/toxsci/kfn230. PMC 2638650 . PMID  18978342. 
  24. ^ Steinsapir J, Harney J, Larsen PR (diciembre de 1998). "La yodotironina desyodasa tipo 2 en células tumorales pituitarias de rata está inactivada en proteosomas". La Revista de Investigación Clínica . 102 (11): 1895–9. doi :10.1172/JCI4672. PMC 509140 . PMID  9835613. 
  25. ^ Simonides WS, Mulcahey MA, Redout EM, Muller A, Zuidwijk MJ, Visser TJ, et al. (Marzo de 2008). "El factor inducible por hipoxia induce la inactivación local de la hormona tiroidea durante la enfermedad hipóxico-isquémica en ratas". La Revista de Investigación Clínica . 118 (3): 975–83. doi :10.1172/JCI32824. PMC 2230657 . PMID  18259611. 
  26. ^ Mortoglou A, Candiloros H (2004). "La proporción sérica de triyodotironina a tiroxina (T3 / T4) en diversos trastornos de la tiroides y después de la terapia de reemplazo con levotiroxina". Hormonas . 3 (2): 120–6. doi :10.14310/horm.2002.11120. PMID  16982586.
  27. ^ Dietrich JW (2002). Der Hypophysen-Schilddrüsen-Regelkreis . Berlín, Alemania: Logos-Verlag Berlín. ISBN 978-3-89722-850-4. OCLC  50451543. OL  24586469M. 3897228505.
  28. ^ Rosolowska-Huszcz D, Kozlowska L, Rydzewski A (agosto de 2005). "Influencia de la dieta baja en proteínas en el síndrome de enfermedad no tiroidea en la insuficiencia renal crónica". Endocrino . 27 (3): 283–8. doi :10.1385/ENDO:27:3:283. PMID  16230785. S2CID  25630198.
  29. ^ Dietrich, JW; Landgrafe-Mende, G; Wiora, E; Chatzitomaris, A; Klein, HH; Midgley, JE; Hoermann, R (2016). "Parámetros calculados de la homeostasis tiroidea: herramientas emergentes para el diagnóstico diferencial y la investigación clínica". Fronteras en Endocrinología . 7 : 57. doi : 10.3389/fendo.2016.00057 . PMC 4899439 . PMID  27375554. 
  30. ^ Chatzitomaris, A; Hoermann, R; Midgley, JE; Hering, S; Urbano, A; Dietrich, B; Arriba, A; Klein, HH; Dietrich, JW (2017). "Alostasis tiroidea: respuestas adaptativas del control de la retroalimentación tirotrópica a condiciones de tensión, estrés y programación del desarrollo". Fronteras en Endocrinología . 8 : 163. doi : 10.3389/fendo.2017.00163 . PMC 5517413 . PMID  28775711. 

Otras lecturas

enlaces externos