La película empieza con un estudiante de universidad con pocas dotes sociales y aficionado al World of Warcraft que se dirige hacia Columbus, Ohio, para ver si sus padres se encuentran con vida, pero pierde su coche en un accidente y comienza a andar encontrándose por el camino a un cazador de muertos vivientes cuya única determinación en su vida es lograr tener el máximo número de Twinkies.

Viajan ellos dos solos, pero al parar en un supermercado se encuentran con dos hermanas, Wichita y Little Rock, que les roban el coche junto con el armamento; aunque posteriormente en un pueblo encuentran un Hummer lleno de armas, al fondo aparece un M1A2 Abrams y un humvee, indicando que el ejército intentó detenerlos pero cayeron.

Más adelante se vuelven a encontrar con las chicas, quienes intentan de nuevo robarles el coche, pero Columbus sugiere que viajen juntos, cosa que terminan haciendo.

Wichita le cuenta que está llevando a Little Rock a «Pacific Playland» en Los Ángeles, un parque de atracciones que se rumorea está libre de zombis.

Tallahassee y Wichita se encuentran con el propio Murray sin infectar, pero caracterizado de zombi para poder pasar desapercibido entre estos.

Little Rock no conoce a Bill Murray, así que junto con Columbus ambos se ponen a ver la película Los cazafantasmas en la sala de cine de Murray.

Comienza una batalla en la que las hermanas acaban montadas en una atracción de caída libre y con poca munición.

Esas normas aparecen escritas y formando parte del escenario cuando Columbus las emplea.

Además de pocas cosas se refiere a viajar solo.

Wichita es la única que menciona su verdadero nombre, Crystal, al final antes de besar a Columbus.

[11]​ Las primeras versiones del guion contaban con la aparición de Joe Pesci, Mark Hamill, Dwayne Johnson, Kevin Bacon, Jean-Claude Van Damme, Matthew McConaughey o Patrick Swayze[12]​ o Sylvester Stallone[13]​ en lugar de Bill Murray.

[19]​ Gardner dijo que estaba deseoso de participar en la película con el debutante Ruben Fleischer, quien le dio libertad completa para crear los zombis.

"Nunca he trabajado tanto y tan duro en un vestuario", dice Harrelson.

[30]​ Aunque también tuvo opiniones en contra como el periódico The New York Times que se refirió a ella como una película sin trama que solo era una sucesión de gags[31]​ o en España páginas como LaButaca.net.

[34]​ Debido al éxito de la película, los guionistas Rhett Reese y Paul Wernick planearon una posible secuela, con nuevas ideas.

"Nos encantaría, y todo el mundo que está envuelto creativamente quiere hacer otra más" dijo Wernick, y añadió "Woody Harrelson se acercó a nosotros, nos dio un gran abrazo y dijo, nunca he querido hacer una secuela en ninguna de mis películas... hasta ahora".

Wernick comentó que planeaba traer de vuelta a Jesse Eisenberg, Emma Stone y Abigail Breslin junto con el director Ruben Fleischer.

Eisenberg expresó su preocupación de que una secuela ya no sería "relevante".

[35]​ En febrero de 2016, se anunció que Reese y Wernick estaban escribiendo la secuela.

[36]​ En agosto de 2016, Reese y Wernick confirmaron que estaban trabajando en Zombieland 2 y se reunieron con Woody Harrelson para hablar sobre la película, mientras afirmaban que "todo el reparto está bastante emocionado".