[2]​ Asistió a la Escuela Primaria de Yuhyeong en 1985 y se graduó en el Instituto Suyu tres años después.

Su potencial se demostró plenamente cuando copresentó un programa llamado The Crash of MCs con Kang Ho-Dong, Lee Hui-Jae y Kim Han-Suk.

[4]​ En 2003 se unió al elenco del programa Happy Together donde aparece como copresentador, en 2005 se unió como anfitrión en jefe y miembro del programa Infinite Challenge, En junio de 2008 se unió al elenco principal del programa de televisión Family Outing donde participó como el presentador principal hasta el final en febrero de 2010.

En 2010 se unió al elenco principal del exitoso programa de televisión surcoreano Running Man donde aparece hasta ahora.

Yoo Jae-suk es el principal anfitrión del programa y se caracteriza por tener un pensamiento rápido para escapar durante las misiones.

[6]​[7]​ El 20 de septiembre de 2017 se anunció que se uniría al nuevo programa The Culprit is You junto a Lee Kwang-soo, Sehun, Kim Sejeong, Ahn Jae Wook, Kim Jong Min y Park Min-young, en un nuevo reality show.

[8]​ En julio de 2018 se anunció que Jae-suk se uniría a Jo Se-ho como los presentadores del nuevo programa You Quiz on the Block, el cual será estrenado el 29 de agosto del mismo año.