El 9 de abril de 2015, Lyles junto con sus compañeros de Kentucky Andrew Harrison, Aaron Harrison, Dakari Johnson, Devin Booker, Karl-Anthony Towns y Willie Cauley-Stein declararon su elegibilidad para el Draft de la NBA.

[1]​ En junio de 2017 fue traspasado a los Denver Nuggets junto con Tyler Lydon a cambio de los derechos sobre Donovan Mitchell.

[3]​ Tras dos temporadas en Denver, el 11 de julio de 2019, firma con los San Antonio Spurs.

[4]​ Después de dos años en San Antonio, el 3 de agosto de 2021, firma como agente libre con Detroit Pistons por $5 millones y 2 años.

[5]​ El 10 de febrero de 2022 es traspasado a Sacramento Kings en un acuerdo entre cuatro equipos.