En 1966, apareció en la serie El fugitivo con David Janssen, en el papel de Pete, en el episodio Joshua's Kingdom, un alguacil despedido por ser irresponsable y acosar a Ruth (Kim Darby), una adolescente que había tenido un bebé y su padre Joshua (Harry Townes) la consideraba una vergüenza, apoyado en ciertos versículos de La Biblia interpretados a su manera.

Las películas más importantes en las que ha aparecido son M*A*S*H (1970), Alien (1979), Top Gun (1986) y Magnolias de acero (1989).

Más recientemente, protagonizó el drama de guerra estadounidense Field of Lost Shoes (2014), interpretando a Ulysses S. Grant.

Simultáneamente a su nutrida carrera cinematográfica, Skerritt tuvo grandes éxitos en la pequeña pantalla.

En 2006 interpretó al fallecido patriarca William Walker en la serie de ABC Brothers and Sisters y ese mismo año tuvo un rol protagónico en la miniserie de ABC Fallen.