Comenzó en 1991 con dos hermanos, DJ Paul y Lord Infamous, quienes decidieron colaborar con Juicy J bajo el nombre Triple Six Mafia grabando sus primeras maquetas.
Ese mismo año, en la canción Live By Yo Rep, acusan al grupo Bone Thugs-N-Harmony de robarles su estilo, mientras que éstos se tomarían la revancha en las canciones All Original y Notorious Thugs.
Three 6 Mafia tiene varias rivalidades con otros artistas, como Playa Fly, Gangsta Blac o Skinny Pimp.
Sobre Gangsta Boo se rumorea que se ha convertido al cristianismo y está interesada en la música góspel, aunque ella lo niega y dice que es un invento de sus antiguos compañeros.
Las letras siempre van en un tono bastante explícito, que se caracterizan por tratar temas como: asesinatos con violencia extrema, violación, muerte, trastornos mentales, paranoia, odio a la policía, vida de gánster, e incluso satanismo, aunque éstas temáticas la han ido bajando de tono por un tiempo, ya en el álbum: Last 2 Walk(2008) llevan un sonido mucho más diferente, caracterizándose por tratar de temas como: mujeres, fiestas, coches lujosos, dinero, y joyería.