Un año después de los sucesos del The King of Fighters '99, NESTS emerge como un cártel que planea hacerse con el control del mundo mediante los clones de Kyo Kusanagi.

Para este nuevo torneo se mantienen la mayor parte de los equipos que participaron en el anterior aunque con ligeras variaciones.

K' y Maxima deciden formar equipo con Vanessa y Ramon, dos mercenarios que participan en el torneo por órdenes del comandante Ling; Benimaru y Shingo, tras vencer en el anterior torneo junto a K' y Maxima, forman su propio equipo junto con Seth, otro subordinado de Ling que participa para capturar a Ron, líder del clan de asesinos Hizoku, y con Lin, miembro de este clan y traicionado por Ron; el Equipo Fatal Fury vuelve a reunirse, pero esta vez con Blue Mary por petición expresa de Terry; Mai Shiranui, que en el anterior torneo se unió al Equipo Fatal Fury, decide organizar el nuevo Women's Team juntamente con Yuri Sakazaki, reemplazada en el Art of Fighting Team por King, Kasumi Todoh y la debutante Hinako Shijo.

En ese momento, Diana y Foxy, compañeras de Kula, le arrebatan el control del arma, la cual es destruida por Kula y su amiga el robot Candy, la cual se sacrifica para evitar la detonación del cañón.

Al igual que en la edición anterior, Kyo y Iori no forman parte de ningún equipo.