Mara tuvo un gran avance en su carrera cuando interpretó a Lisbeth Salander en el thriller de Fincher The Girl with the Dragon Tattoo (2011), que le valió una nominación al Premio Óscar a la mejor actriz.

Su carrera progresó con papeles protagónicos en el thriller Side Effects (2013), el romance de ciencia ficción Her (2013) y el drama romántico Carol (2015); los tres fueron éxitos comerciales y de crítica.

Mara se resistió a seguir actuando cuando era niña y le dijo a The Journal News que «nunca me pareció tan honorable, y creo que siempre tuve miedo de fallar».

[4]​ Mara apareció por primera vez como extra en películas protagonizadas por su hermana, incluido un papel secundario en la película de terror directa a video de 2005 Urban Legends: Bloody Mary.

[16]​ Actuó como invitada en el drama legal Women's Murder Club e interpretó a una drogadicta en un episodio de The Cleaner.

[17]​ Mara hizo su debut cinematográfico Dream Boy (2008) y actuó como estrella invitada como Megan en dos episodios de NBC ER.

«Realmente nunca me gustó mi primer nombre», dijo Mara a la revista Paper.

[40]​ Convenció a los ejecutivos de Columbia Pictures para que la eligieran para el papel.

[42]​ Mara no consideró que la película fuera una nueva versión, sino otra interpretación de la novela.

«Planeo dar mi interpretación del personaje», declaró a Variety.

[51]​[52]​ Además, Mara protagonizó el thriller psicológico Side Effects (2013) de Steven Soderbergh, reemplazando a Blake Lively.

[53]​ La película también fue protagonizada por Jude Law, Channing Tatum, Catherine Zeta-Jones y Vinessa Shaw.

[54]​ También protagonizó el drama criminal romántico de David Lowery Ain't Them Bodies Saints (2013), que se describió como una historia moderna de Bonnie y Clyde, junto a Casey Affleck y Ben Foster.

[59]​[60]​[61]​[62]​ El mismo año, Mara interpretó a Tiger Lily en la película de fantasía Pan dirigida por Joe Wright, un papel por el que recibió muchas críticas; ella y Wright enfrentaron acusaciones de «blanquear» a un personaje nativo americano.

[68]​ El primero fue bien recibido por la crítica, con elogios por la actuación, la emoción, las imágenes y la cinematografía.

[74]​[75]​ En 2018, Mara apareció en Don't Worry, He Won't Get Far on Foot, dirigida por Gus Van Sant, junto a Joaquin Phoenix, Jonah Hill y Jack Black.

[79]​ Ese mismo año, Mara protagonizó nuevamente junto a Phoenix Mary Magdalene, escrita por Helen Edmundson y dirigida por Garth Davis.

Este mismo año, también colaboró con Joaquin Phoenix, Sia, Sadie Sink y Kat Von D para narrar el documental Dominion de Chris Delforce sobre los derechos de los animales.

[89]​ En enero de 2022, se anunció que Mara interpretará a Audrey Hepburn en una película biográfica dirigida por Luca Guadagnino para Apple.

[94]​[95]​[96]​ Mara fundó la organización benéfica Faces of Kibera, que tenía como objetivo proporcionar alojamiento, alimentos y atención médica a los huérfanos en Kibera, un barrio marginal de Nairobi, Kenia.

[23]​ Más tarde, a Mara le resultó difícil equilibrar su trabajo de caridad y su carrera como actriz.

«Necesito hacer ambas cosas; no puedo solo actuar», declaró a The Journal News.

[99]​[100]​ Aunque ya no viven juntas, Mara sintió que la experiencia las unió más y, a partir de 2010, discutían regularmente el negocio del cine y los guiones de películas.

[102]​[103]​ Desde 2010 hasta finales de 2016, mantuvo una relación con el director estadounidense Charlie McDowell.

[104]​[105]​ Desde finales de 2016, ha estado en una relación con el actor estadounidense Joaquin Phoenix, su coprotagonista en Her (2013), Don't Worry, He Won't Get Far on Foot (2018) y Mary Magdalene (2018).

[106]​[107]​ Desde septiembre de 2017, residen en Hollywood Hills con sus dos perros, Soda y Oskar.

[109]​ En mayo de 2020, se informó que Mara esperaba su primer hijo con Phoenix.

[111]​ En febrero de 2024 se hizo público que esperaba su segundo hijo.