Cruz es conocido por su papel estelar como el detective Julio Sánchez en la serie The Closer y en su spinoff Major Crimes,[1]​ y también por su papel recurrente como el narcotraficante Tuco Salamanca en el drama de crimen Breaking Bad, y su serie precuela Better Call Saul.

En From Dusk Till Dawn 2: Texas Blood Money es Jesus, en Alien: Resurrección es el soldado Distephano, y en Alerta máxima (Under Siege) es Ramírez.

Ha tenido actuaciones especiales en Star Trek: Deep Space Nine en el episodio The Siege of AR-558, en The X-Files y como matón (thug) en la segunda temporada de la popular serie 24, protagonizada por Kiefer Sutherland.

Cruz ganó popularidad en los últimos años por su papel como el distribuidor de metanfetaminas Tuco Salamanca en Breaking Bad, en 2008 y el spin-off de esta misma serie Better Call Saul (2014).

Dentro de las actuaciones reconocidas realizadas por Cruz, está la de la serie Los Americans, en la que participó junto a actores reconocidos como Esai Morales, Lupe Ontiveros, JC Gonzalez, Yvonne DeLaRosa, entre otros.