El río jugó un papel importante para los pueblos indígenas norteamericanos y los primeros comerciantes franceses como principal vía de comunicación entre los Grandes Lagos y el río Misisipí, permitiendo atravesar de norte a sur el país.

Los distintos asentamientos de colonos que se establecieron a lo largo de la ribera durante el siglo XVII conformaron el núcleo del llamado Pays des Illinois.

A su paso por la ciudad de LaSalle se le une el río Vermilion, y continúa fluyendo hacia el oeste varios kilómetros atravesando las localidades de Peru y Spring Valley.

Ocho kilómetros al suroeste de Beardstown se le une el río La Moine (160 km).

Marquette escribió sobre el río: En 1680, René Robert Cavelier de La Salle construyó el primer fuerte en Illinois, Fort Saint Louis, en Starved Rock.