Fluye en dirección sur-sureste atravesando el condado de Emmet, y pasando frente a Estherville (6360 hab.

en 2010[2]​) El Est Fork, a su vez, nace en el lago Okamanpeedan, en el norte del condado de Emmet, en la frontera entre Iowa y Minnesota, y fluye hacia el Sur, a través de Algona (5560 hab.).

El río Des Moines discurre en dirección sur, pasando cerca de Fort Dodge (25 206 hab.).

Sigue el río llegando a la ciudad de Des Moines (203 433 hab.

), la más importante de todo su curso, para girar al Sureste, y pasar frente a Ottumwa (25 023 hab.).

Los primeros exploradores franceses le dieron el nombre de «La Rivière des Moines», que literalmente significa «río de los Monjes», un nombre que puede referirse a los primeros monjes trapenses que vivían en cuevas y construyeron algunas chozas cerca de la desembocadura del río.

En torno al amanecer del 23 de mayo, el dique comenzó a derrumbarse.

A lo largo del río, se encuentran las siguientes localidades y ciudades: