Fuera de la historia principal, los jugadores pueden explorar libremente el mundo abierto del juego y participar en varias actividades secundarias diferentes.

Varios críticos lo compararon y contrastaron con Infamous, un juego lanzado aproximadamente un mes antes que tenía muchos elementos similares a Prototype.

De la mano con este poder esta su habilidad para "consumir" a los demás, absorbiéndolos por completo.

Este proceso permite a Alex recuperar salud rápidamente al absorber la biomasa de sus enemigos.

Al correr, saltará automáticamente sobre automóviles, barreras y otros obstáculos sin perder impulso.

Los militares consisten en soldados ordinarios que generalmente no son una amenaza para Alex, aunque son capaces de operar armamento que es extremadamente peligroso para Alex, como tanques y helicópteros fuertemente armados.

Los militares también constan de la BLACKWATCH, una agencia dedicada a combatir la guerra biológica y nuclear.

Las colmenas infectadas, como las bases militares, se encuentran en toda la ciudad y producen datos genéticos constantemente.

Alex puede destruir las colmenas infectadas o simplemente absorber los datos en el exterior a medida que se produce.

Al comienzo del juego, solo pequeñas facciones de Infectados y Militares están presentes en la ciudad.

Pronto descubre que ahora posee poderosas capacidades como cambio de forma, fuerza sobrehumana, velocidad, agilidad, durabilidad, resistencia, armamento y la capacidad de «consumir» personas para ganar sus recuerdos, habilidades y apariencia.

El capitán Robert Cross (interpretado por Jeffrey Pierce), un destacado oficial de Blackwatch, recibe órdenes para encontrar y contener a Alex.

Greene es un contenedor para el virus Blacklight y al escapar lo desata en Manhattan.

Sin embargo, utilizado en Greene sólo sirve para crear un ser monstruoso, el Cazador Supremo, que Alex mata.

Los orígenes del virus y Elizabeth Greene son descubiertos a través de un contacto: en 1964, el gobierno estadounidense probó un predecesor del virus Blacklight en la ciudad de Hope, Idaho, diseñado para atacar grupos étnicos específicos.

Para 1968, el virus mutó en algo mucho más mortal, y toda la población estaba infectada.

Greene cae del monstruo en forma humana, una vez que ella es derrotada y es consumida por Alex.

Alex, permanece en la parte superior del edificio de Reuters en Times Square, comenta que su trabajo está casi hecho.

Emprende una búsqueda para alcanzar su máximo potencial y finalmente termina esta tarea.

De ahí en adelante, Alex deambula por la ciudad, se ven infectados y fuerzas militares según sea necesario.

Profesión : teóricamente es matar a todo ser vivo, son humanos que tienen el virus.

UU. su misión es evitar la propagación del virus a cualquier precio, defender zonas militares y civiles.

Aspecto: casco y uniforme verde de combate, solo se le ven los ojos ya que su cara está tapada.

Peso: entre 70 kg (154 lb) y 100 kg (220 lb) Edad: entre 40 a 45 años Piel: blanca Profesión: mandar a los marines, se encuentran en las bases militares y es tu único pase si quieres entrar dentro de la base.

Aspecto: son los típicos oficiales con gorra y gafas de sol llevan el uniforme militar.

Peso:entre 280 kg (616 lb) y 150 kg (330 lb) (llevan armadura) edad: indefinida profesión: diseñados específicamente para luchar contra infectados evolucionados (especialmente cazadores), aparecen en misiones y eventos, le gusta atacar en grupo, son difíciles de matar pero no tanto como a un líder, si bien podía igualar o superar al cazador pero eso depende de cada jugador, pues a uno se le puede dar mejor matar cazadores y a otros supersoldados.

Peso: entre 70 kg (154 lb) y 100 kg (220 lb) Edad: entre 40 a 75 años profesión: dan las órdenes a los soldados de la BLACKWATCH, se encuentran en el interior de las bases, son cruciales para mejorar la habilidad Artillería.

El valor puro de entretenimiento que aumenta la adrenalina del producto final es suficiente para hacer que la mayoría de los juegos visuales y juegos desaparezcan lo suficiente en el fondo como para erradicarlos como preocupaciones en todos, excepto entre los jugadores más esnobs".

[32]​ Prototype fue puesto en libertad dos semanas después de que Sucker Punch Productions lanzara Infamous, un juego con muchos conceptos similares, incluyendo un personaje con superpoderes, y un gran entorno de mundo abierto que se puede recorrer subiendo por edificios y deslizándose sobre la ciudad.

Para su sorpresa, ambos equipos de desarrollo se enfrentaron al desafío, produciendo dichas imágenes, y forzando a Croshaw a llamarlo casi empate, superando a Infamous, aunque aún notó que, al igual que sus juegos, ambas imágenes creadas independientemente estaban casi igual en los temas que incluyeron.