El canal transmite principalmente programas sobre crímenes reales y dramas dirigidos a mujeres.

NBCU adquirió la cadena en 2007; bajo su propiedad, la cadena produjo cada vez más reality shows dirigidos a ese grupo demográfico y fue relanzada en 2014 para apuntar a una audiencia femenina "moderna" y más joven.

[1]​ En su formato actual, el canal compite principalmente con Investigation Discovery y HLN.

El canal comenzó originalmente como un servicio interactivo centrado en programación original con algunas repeticiones (como las de Kate & Allie), y presentaba una barra negra en la parte inferior de la pantalla (conocida como "la franja", que ocupaba el 12% inferior de la pantalla) que mostraba diversa información (la parte interactiva involucraba el sitio web del canal); la técnica fue clonada por el precursor de Spike, The New TNN; la franja finalmente se eliminó un tiempo después.

Más tarde, la cadena comenzó a centrarse principalmente en reality shows, repeticiones y películas.

El show de yoga, meditación y ejercicio Inhale fue el último programa inaugural de Oxygen al aire en la era NBCUniversal del canal, aunque en repeticiones; este se canceló en 2010.

Campus Ladies, Bliss, Oprah After the Show, Talk Sex with Sue Johanson, The Janice Dickinson Modeling Agency, Snapped, Girls Behaving Badly y Bad Girls Club, un reality show, fueron los programas más destacados de la cadena en ese momento.

Berwick explicó que la nueva programación, que incluía series futuras como Fix My Choir, Funny Girls, Nail'd It, Sisterhood of Hip Hop, Street Art Throwdown y spin-offs planificados de Preachers of L.A., "ofrecerá la frescura, autenticidad, alto nivel emocional y optimismo que este grupo demográfico está buscando", y que muchos de los nuevos programas "apelarán a cosas que son importantes en las vidas de las mujeres jóvenes de la generación del milenio" y serán "auténticos".

[10]​ En diciembre de 2016, se informó que NBCUniversal estaba considerando rebautizar a Oxygen como un canal orientado al true crime.

[12]​[13]​ En enero de 2017, la cadena también comenzó una incursión en el podcasting, con la serie sobre crímenes reales Martinis & Murder.