[4]​[7]​ Según Brennan, el lado paterno de la familia era divertido, al igual que sus cinco hermanos mayores.

[8]​ Vio una gran cantidad de comedia en televisión durante sus años de escuela secundaria y, a menudo, se quedaba despierto hasta tarde para ver Late Night with David Letterman y The Arsenio Hall Show.

[7]​[8]​[9]​ Comenzó como portero en el ahora desaparecido Boston Comedy Club en Greenwich Village, donde conoció al artista frecuente Dave Chappelle.

[3]​ Más tarde contó que «tuvo cero risas» y no volvió a actuar en stand-up durante cinco años.

En 1995, se convirtió en escritor del programa de citas Singled Out, presentado por Jenny McCarthy y Chris Hardwick.

[7]​[8]​[12]​[13]​ En 1997, Brennan y Dave Chappelle colaboraron por primera vez en el guion de la película Medio flipado.

[8]​[14]​ Medio flipado fue un fracaso comercial y recibió críticas principalmente negativas, pero se ha convertido en una película de culto.

[8]​ En una entrevista ese mismo año en Inside the Actors Studio, Chappelle contó cómo él y Brennan perdieron el contacto después del lanzamiento de Medio flipado, diciendo que era «como abandonar la escena de un crimen».

[1]​[8]​[12]​ Brennan fue nominado a tres premios Emmy en 2004 por su trabajo en el programa como director, escritor y productor.

[28]​[30]​ En 2011, Brennan, el comediante Moshe Kasher y DJ Douggpound (Doug Lussenhop) iniciaron un pódcast llamado The Champs.

En 2019, Brennan y su amiga, la actriz Bianca Siavoshy, iniciaron un pódcast llamado How Neal Feel.

[3]​[9]​ Como actor, Brennan tuvo pequeños papeles en las películas Medio flipado y Get Him to the Greek.

[7]​[39]​ Brennan continúa actuando regularmente en el área de Los Ángeles y a nivel nacional.