[4][7] Según Brennan, el lado paterno de la familia era divertido, al igual que sus cinco hermanos mayores.[8] Vio una gran cantidad de comedia en televisión durante sus años de escuela secundaria y, a menudo, se quedaba despierto hasta tarde para ver Late Night with David Letterman y The Arsenio Hall Show.[7][8][9] Comenzó como portero en el ahora desaparecido Boston Comedy Club en Greenwich Village, donde conoció al artista frecuente Dave Chappelle.[3] Más tarde contó que «tuvo cero risas» y no volvió a actuar en stand-up durante cinco años.En 1995, se convirtió en escritor del programa de citas Singled Out, presentado por Jenny McCarthy y Chris Hardwick.[7][8][12][13] En 1997, Brennan y Dave Chappelle colaboraron por primera vez en el guion de la película Medio flipado.[8][14] Medio flipado fue un fracaso comercial y recibió críticas principalmente negativas, pero se ha convertido en una película de culto.[8] En una entrevista ese mismo año en Inside the Actors Studio, Chappelle contó cómo él y Brennan perdieron el contacto después del lanzamiento de Medio flipado, diciendo que era «como abandonar la escena de un crimen».[1][8][12] Brennan fue nominado a tres premios Emmy en 2004 por su trabajo en el programa como director, escritor y productor.[28][30] En 2011, Brennan, el comediante Moshe Kasher y DJ Douggpound (Doug Lussenhop) iniciaron un pódcast llamado The Champs.En 2019, Brennan y su amiga, la actriz Bianca Siavoshy, iniciaron un pódcast llamado How Neal Feel.[3][9] Como actor, Brennan tuvo pequeños papeles en las películas Medio flipado y Get Him to the Greek.[7][39] Brennan continúa actuando regularmente en el área de Los Ángeles y a nivel nacional.
