Ha participado en varias producciones de televisión como Entourage (2006-2007; 2009-2011), Heroes (2007-2008), Franklin & Bash (2011-2014) y Mozart in the Jungle (2014-2018).

Las clases de actuación constituían un refugio para su humilde condición, hasta que finalmente consiguió trabajo estable como extra en la Royal Shakespeare Company.

Un año después protagonizó la película If... del director británico Lindsay Anderson, en la que interpretó a un joven rebelde llamado Mick Travis.

[6]​ En 1970 apareció en la película Figures in a Landscape y un año después en The Raging Moon.

Nuevamente su interpretación fue alabada por la crítica, que al mismo tiempo consideró a la película como una de las mejores producciones discográficas en la historia del cine británico.

[7]​[8]​[9]​[10]​ Su trabajo con Anderson concluyó con su participación en Britannia Hospital (1982), tercera entrega de la trilogía que inició con If... en 1968.

Protagonizó la cinta Aces High (1975) y coprotagonizó Voyage of the Damned (1976), apareciendo también en la película para televisión She Fell Among Thieves, basada en la novela clásica de Dornford Yates.

En 1983 protagonizó Get Crazy en el papel de Reggie Wanker, una parodia del músico británico Mick Jagger.

Ese mismo año encarnó al lobo Reginald von Lupen en la versión del teatro Faerie Tale de la obra "Caperucita Roja" (su esposa en ese entonces, Mary Steenburgen, interpretó el personaje de Caperucita).

[15]​ McDowell ha aparecido en una gran cantidad de videojuegos, y se recuerda especialmente su participación como el almirante Geoffrey Tolwyn en la franquicia Wing Commander.

También se interpretó a sí mismo en la película de Robert Altman The Player, haciendo un cameo en el que increpa al protagonista Griffin Mill (Tim Robbins) por hablar mal de él a sus espaldas.

[16]​ Tuvo una corta pero memorable participación interpretando a un despiadado mafioso en la película policíaca británica Gangster No.

En rl 2006, McDowell interpretó al magnate de la radio Jonas Slaughter en la serie Law & Order: Criminal Intent.

[25]​ Interpretó al curador Lombardi en la película de corte postapocalíptico The Book of Eli (2010), aunque su presencia no apareció en los créditos.

[27]​ En 2013 protagonizó la cinta de suspenso The Employer, por la que ganó el premio al mejor actor en Los Angeles Movie Awards.

[29]​[30]​ McDowell se encargó de narrar el documental The Compleat Beatles, estrenado en 1982.

Ha aportado su voz para los personajes de Lord Maliss en Happily Ever After (1993), Metallo en Superman: The Animated Series, Mad Mod en Teen Titans, Merlín en DC Showcase: Green Arrow y (2010) Arkady Duvall (hijo de Ra's al Ghul) en Batman: The Animated Series.

En 2008 empezó a interpretar un papel recurrente como el abuelo Fletcher en la serie Phineas and Ferb.

Repitió su papel como Metallo en el videojuego Superman: Shadow of Apokolips y en un episodio de Justice League Unlimited.